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受体阻滞剂对急性冠脉综合征PCI术后患者的临床结果评价研究
作者:李陈泽[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属同济医院[1]  
文章号:W122962  
2017/8/29 13:28:55    
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研究背景        急性冠脉综合症是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死。其临床治疗药物主要包括抗血小板类、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、硝酸酯类等。其中受体阻滞剂可通过降低血压、心率、心肌收缩力来减少心肌的氧需,因而在临床上得到了广泛应用[1]。

研究背景365医学网 转载请注明
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  急性冠脉综合症是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死。其临床治疗药物主要包括抗血小板类、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、硝酸酯类等。其中受体阻滞剂可通过降低血压、心率、心肌收缩力来减少心肌的氧需,因而在临床上得到了广泛应用[1]。许多大型临床试验已证实受体阻滞剂能改善急性心肌梗死患者的预后,但绝大多数证据来自于再灌注时代之前[2]。COMMIT研究表明,早期给予受体阻滞治疗并不降低死亡率,反而还增加脑卒中的发病风险[3]。另两项荟萃分析指出受体阻滞剂可降低住院期间死亡率的作用甚微(5%-8%)[4, 5]。Bangalore教授也提出长期给予受体阻滞剂只是对于灌注前时代有效,对于灌注时代无效[6],因此,正如Shachamet教授指出的,许多医生仍然不知道受体阻滞剂治疗PCI术后患者的短期或长期疗效[7]。另一方面,尽管2014年ACC/AHA指南推荐受体阻滞剂治疗ST段抬高性心肌梗死[8]以及非ST段抬高性心肌梗死[9],但其临床证据主要是基于以ST段抬高性心肌梗死患者为主的急性心肌梗死人群,然后将结论推广到不稳定性心绞痛以及非ST段抬高性心肌梗死患者当中[10]。因此,在再灌注时代,我们急需探讨受体阻滞剂在急性冠脉综合征PCI术后患者的服用情况,以及系统性阐述受体阻滞剂对于这类患者的疗效,并进一步明确受体阻滞剂对哪类急性冠脉综合症患者有效。而我们此次研究正是在一个真实的临床环境中,不施加任何干预措施的情况下来回答以上问题。

材料与方法365医学网 转载请注明
一 研究人群365医学网 转载请注明
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  自2009年3月1日开始,所有在中国武汉同济医院住院期间诊断为冠心病的患者均收录在同济医院心血管内科随访中心。我们采用标准化病例报告表来采集患者的基本信息,包括人口学资料(姓名、性别、住院号、住院日期、出生日期、年龄、职业、医保类型、联系方式、家庭住址、文化程度、身份证号等),临床住院资料(身高、体重、入院收缩压、入院舒张压、心率、高血压病史、糖尿病病史、高血脂病史、心力衰竭病史、冠心病病史、心律失常病史、脑血管病史、外周血管病史以及其他病史、血常规、血生化、心肌酶、NTpro-BNP、心肌酶谱、心电图、超声心动图、CT、冠脉造影)以及治疗经过。365医学网 转载请注明
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  每个患者在入院时均签署了书面知情同意书,并且本研究得到了同济医学院伦理委员会的批准,实施均遵照赫尔辛基宣言。患者在出院后分别在第1个月,第6个月和12个月接收心脏科护士和研究人员的面访或电话随访,必要时根据患者在住院期间登记的地址进行家访(联系方式已变更或电话随访无法获取完整信息)或者病例查询。我们的随访内容包括1)一般情况,血压及心率,血糖2)患者在接收经皮冠状动脉支架植入术后是否仍有心前区疼痛、心慌、胸闷、呼吸困难、不能平卧、下肢水肿等其他不适,如果不适,发作的时间,发作的频率以及发作的程度,3)是否有临床事件的发生,包括是否有再住院,再住院的时间以及原因;是否有再发心梗,再发的时间以及就诊情况;是否发生脑中风,发生的时间以及就诊情况;是否有心力衰竭发生,发生的时间以及就诊情况;是否发生死亡/猝死,发生的时间以及死亡的原因以及其他不良的心血管事件4)患者出院的药物服用情况,包括第1个月、第6个月、第12个月的药物服用种类、药物剂量、药物反应、如发生停药、停药的时间以及原因5)医院复查的相关结果,包括心电图、超声心动图、冠脉造影、血常规、血生化等。365医学网 转载请注明
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  我们搜索了数据库中自2009年3月1日至2014年12月31日期间所有的患者。若符合以下标准将纳入此次研究:(1)年龄大于18岁;(2)在入院时诊断为急性冠脉综合征;(3)在住院期间施行了经皮冠状动脉支架植入术。此外,若患者出现以下情况则从该队列中剔除:(1)出院情况不稳定的患者;(2)出院情况中缺乏β受体阻滞剂的用药信息(3)存在β受体阻滞剂的用药禁忌,例如,患者存在明显的心动过缓(心率<50次/每分钟)或低血压(收缩压<90mmHg)。365医学网 转载请注明
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二 定义以及临床结果365医学网 转载请注明
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  为了计算给予的β受体阻滞剂剂量的比例,我们将服用的剂量百分比定义为β受体阻滞剂的每日服用剂量除以目标剂量,其中目标剂量与大型临床随机对照试验中使用的β受体阻滞剂剂量保持一致,例如:美托洛尔目标剂量为200mg/d[11],卡维地洛目标剂量为50mg/d[12],替米洛尔20mg/d[12],比索洛尔10mg/d[13],阿替洛尔100mg/d[14],和普萘洛180mg/d[15]。此外,诊断为急性冠脉综合征的患者是指在24小时以内有缺血症状,并且有以下至少一种症状:(1)心电图的改变与急性冠脉综合征发病一致,包括ST-T段的抬高,T波的低平或者倒置;(2)血清心脏生物标志物(肌钙蛋白或肌酸激酶MB)增加,(3)近期发生过不稳定性心绞痛,发作的的频率或者程度增加[16]。另外,成功施行经皮冠脉支架植入术被定义为罪犯血管已成功溶栓,并且溶栓后狭窄程度<50%。在本研究中,我们评估了两类终点事件:(1)主要终点事件,为心源性死亡,是指由心脏原因引起的;包括猝死、急性心肌梗死、冠心病或者充血性心力衰竭以及不能明确是否为非心源性死亡等;(2)次要终点事件,包括是心源性死亡,非致死性心肌梗死,心力衰竭再住院和心源性住院。其中,心肌梗死是指心电图发生了相应的变化,包括病理性Q波,持续ST段抬高或ST段压低,以及心脏标志物至少高于参考上限第99百分位的数值[17]。心力衰竭再入院的判定与欧洲心脏病学会指南推荐的定义保持一致[18]。而心源性住院则认为是心血管原因引起的住院,包括不稳定性心绞痛,短暂性缺血的发作以及血运重建术。终点事件的判定是由两名心内科医师独立进行判断,当裁定结果发生不一致时则进行共同讨论最后达成统一。365医学网 转载请注明
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三 统计分析365医学网 转载请注明
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  所有患者的临床特征都采用平均值±平均值或百分比表示。首先,我们根据出院时是否给予β受体阻滞剂治疗进行分组。分类变量的差异检验使用卡方检验,而对于连续变量,若符合正态分布采用t检验,不符合正态分布使用 Wilcoxon秩和检验;再次,我们根据患者使用的β受体阻滞剂的药物剂量比进行分组:无β受体阻滞剂治疗组,<50%目标剂量组,和≥50%目标剂量组;对于分类变量,同样是使用卡方检验检测差异,对于连续变量,符合正态分布的使用单因素方差分析,不符合正态分布的使用Kruskal-Wallis秩检验。另外,Kaplan-Meier用于描绘生存曲线,其生存率差异的比较,使用log-rank检验。然后使用多因素Cox比例风险回归模型来判定β受体阻滞剂治疗与终点事件之间关系。其中,进入多因素回归模型的变量包括年龄,性别,高血压病史,糖尿病病史,高血脂病史,脑血管病史,心肌梗死病史,近3周内的心肌梗死,心力衰竭状态(New York分级或Killip分级),心律失常病史以及出院医嘱(阿司匹林,氯吡格雷,他汀类药物,β受体阻滞剂,血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI] /血管紧张素受体阻断剂[ARB],硝酸酯类)。此外,为排除相关临床因素可能混淆最终事件发生率,我们进行了倾向性评分匹配分析,以使得不同组之间的临床基线保持平衡。为了估计倾向性评分,我们使用变量(年龄,性别,高血压病史,糖尿病病史,高血脂病史,脑血管病史,心肌梗死病史,近3周内的心肌梗死,心力衰竭状态(New York分级或Killip分级),心律失常病史以及出院医嘱(阿司匹林,氯吡格雷,他汀类药物,血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI] /血管紧张素受体阻断剂[ARB],硝酸酯类)来预测β受体阻断剂的使用情况。 β受体阻滞剂治疗组与无β受体阻滞剂治疗组根据各自的倾向性得分进行1:1匹配,卡钳值设定为0.2。分组之间的绝对标准差<10%表示组与组之间保持平衡。对于进行倾向评分匹配后的队列,分类变量采用McNemar配对检验,对于连续变量,根据正态性,符合正态分布的使用配对t检验,不符合正态分布的使用配对样本Wilcoxon秩检验。最后,通过使用Cox回归模型来评价β受体阻断剂与临床预后的关联。365医学网 转载请注明
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  采用SPSS版本20.0(IBM Corp,Armonk,NY)进行统计分析。所有比较均为双侧检验,P <0.05被认为具有统计学意义。研究的效能通过PASS 11.0版(NCSS,Kaysville,UT)进行计算。365医学网 转载请注明
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结果365医学网 转载请注明
一 研究人群365医学网 转载请注明
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  自2009年3月1日至2014年12月31日期间,我们同济医院随访中心共招募了5063名冠心病患者,其中3453名急性冠脉综合征患者在住院期间接受了冠状动脉支架植入术。在3453名PCI术后患者中,23例患者出院情况不稳定,183例为稳定性心绞痛,43例患者伴有β受体阻滞剂服药禁忌症,24例无β受体阻滞剂的用药信息。最后,共3180名患者纳入本次研究。详细的排除纳入情况如图1所示。365医学网 转载请注明
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二 β受体阻滞剂的服用情况以及基线资料365医学网 转载请注明
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  在总人群中,有2423例(76.2%)名患者在出院时给予了β受体阻滞治疗,而剩下757例(23.8%)名患者未给予相应的治疗。与β受体阻滞剂治疗组相比,未服用β受体阻滞剂的患者年龄相对较大(60.79±10.39 vs. 58.44±10.47,P <0.001),并且舒张压相对较低(DBP)(79.01±13.18 vs. 80.57±13.18,P = 0.005),心率偏低(74.40±15.15 vs. 75.10±12.42,P = 0.009),而且更容易伴有心律失常(11% vs. 7.1%,P = 0.001)。在药物使用方面,阿司匹林,他汀类药物和ACEI / ARB更易与β受体阻滞剂联合使用(99.4% vs. 98.4% [P = 0.007]; 98.6% vs.95.5% [P <0.001]; 81% vs. 58.4%[P <0.001])。根据β受体阻滞剂的使用情况分组,表1总结了每组的基线特征和其他药物药物的使用,并且我们进一步将总人群分为3个亚组(急性ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死、不稳定性心绞痛),其三个亚组的人群特征也在表2至4中进行了描述。另外,在倾向评分匹配的模型中,各β受体阻断剂治疗组与未给予β受体阻断剂治疗组之间基线资料均没有显着的差异。365医学网 转载请注明
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三 β受体阻滞剂的服用与临床预后之间的关系365医学网 转载请注明
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  经过一年的随访,我们一共获得了3153例患者(99.2%)名患者的随访信息。其中,33名患者因心源性死亡,14名患者发生了非致死性心肌梗死,34名患者发生了心力衰竭,214名患者因心源性原因再重新住院。 我们的研究结果显示,β受体阻滞剂治疗组的心源性死亡率远远低于未给予β受体阻滞剂治疗组(未校正的危险比[hazard ratio, HR],0.33; 95%CI,0.17-0.65 [P = 0.001])。在校正混杂因素后,β受体阻滞剂治疗组的心源性死亡率仍低于未给予β受体阻滞剂治疗组的死亡率(校正的HR,0.38; 95%CI,0.17-0.83 [P = 0.015])(表5)。在倾向评分匹配的人群中,结果同样显示,β受体阻断剂组能有效的降低心源性死亡率(HR,0.27; 95%CI,0.08-0.97 [P = 0.045])(表6)。另外,对于次要结局终点,尽管在校正之后β受体阻滞剂治疗组与未给予β受体阻滞剂治疗组之间事件率的统计学差异消失(校正的HR,0.87; CI,0.66-1.16 [P = 0.355]),但在未校正之前,结果显示β受体阻滞剂的能有效降低不良事件的发生(未校正的HR,0.76; 95%CI,0.59-0.98 [P = 0.035],此外,我们也分别计算了给予β受体阻滞剂治疗与再发非致死心肌梗死,心力衰竭再住院,心源性住院之间的关系,结果均示于表5,而图2展示了β受体阻滞剂的使用情况与临床终点事件之间的关系。365医学网 转载请注明
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四 急性冠脉综合征患者的亚组分析365医学网 转载请注明
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  在总人群中,有728(22.9%)名患者为ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction, STEMI),576(18.1%)名患者为非ST段抬高性心肌梗死(non-ST segment elevated myocardial infarction, NSTEMI),1876(59.0%)名患者为不稳定性心绞痛(Unstable angina pectoris, UAP)。我们评估了急性冠脉综合征患者各个亚组中β受体阻滞剂的治疗效果。结果发现,在NSTEMI患者中β受体阻滞剂的使用能显著的降低心源性死亡的发生率(0.2%vs. 6.4%;为校正HR,0.04; 95%CI,0.00-0.27 [P = 0.001]),经多变量Cox比例风险模型校正之后,保护作用仍十分明显(校正HR,0.00; 95%CI,0.00-0.14 [P = 0.005])。此外,在NSTEMI患者中,β受体阻断剂也能降低次要终点事件的发生(7.8% vs. 15.7%;未校正的HR,0.47; 95%CI,0.28-0.81 [P = 0.006]),但在校正以后,这种统计学关联消失(校正HR,0.65; 95%CI,0.35-1.21 [P = 0.171])。而在STEMI和UAP患者中,β受体阻滞剂的治疗与心源性死亡之间没有统计学关联(在STEMI患者中,1.1% vs. 1.9%; 校正HR,0.40; 95%CI,0.08-1.94 [P = 0.257];在 UAP患者中,0.7% vs. 0.9%,校正HR,0.96; 95%CI,0.29-3.10 [P = 0.938]);与次要终点之间也没有统计学关联(在STEMI患者中,8.5%vs. 16.1%;校正HR,1.13; 95% CI,0.59-2.16 [P = 0.720],在UAP的患者中,9.0% vs. 9.9%; 校正 HR,0.97; 95%CI,0.66-1.41 [P = 0.852](表5和图2)。 此外,在倾向性评分匹配的模型中,β受体阻滞剂的使用与3个亚组临床终点之间的关联与上述结果保持一致(表6)。365医学网 转载请注明
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五 β受体阻断剂的使用剂量与临床预后之间的关系365医学网 转载请注明
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  在给予β受体阻滞剂治疗的患者当中,2012名患者(83.0%)给予的是<50%的目标剂量的β受体阻滞剂,411名患者(17%)是给予≥50%的目标剂量治疗,在给予的β受体阻滞剂治疗的药物当中,美托洛尔占绝大多数(85.4%)。另外,根据β受体阻滞剂治疗剂量分组,各组的基线特征在表1至4中进行了汇总。在总人群中,给予<50%的目标剂量治疗的人群,心源性死亡率为0.7%,显着低于未给予β受体阻滞剂治疗组(0.7% vs. 2.1%;校正的HR,0.40; 95%CI,0.19-0.82 [ P = 0.012]),然而,在≥50%的目标剂量治疗组与未给予β受体阻滞剂治疗组之间心源性死亡率没有统计学差异(0.7% vs. 2.1%;校正的HR,0.46; 95%CI,0.13-1.59 [P = 0.221])(图3)。对于次要终点事件,三组之间的事件发生率均没有统计学差异。 另外,对于NSTEMI患者,我们也获得了类似结果,即给予<50%的目标剂量治疗能显著的降低心源性死亡的发生,而给予≥50%的目标剂量治疗未检测到此效应(图3)。 365医学网 转载请注明
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图2. 研究人群的累积发病率。(A)总人群的生存曲线;(B)急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者的生存曲线;(C)非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的生存曲线;(D)不稳定型心绞痛(UAP)患者的生存曲线;反应β受体阻滞剂的服用情况与各研究人群主要终点事件和次要终点事件之间的关系。生存曲线采用Kaplan-Meier方法,P值计算采用Log-rank检验。 365医学网 转载请注明
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图3. 根据给予的β受体阻滞剂的剂量分组,观察总人群和各个亚组与β受体阻滞剂服用之间的关系。“–“因为在≥50%目标剂量组没有事件发生,所以HR 和 95% CI 不能通过COX回归模型计算。365医学网 转载请注明
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  在这项观察性研究中,我们研究了β受体阻滞剂的使用与急性冠脉综合症患者临床预后的关系。研究发现,近77%的急性冠脉综合征PCI术后患者给予了β受体阻滞剂的治疗,而在临床实践当中,老年人和伴有心律失常的病人往往没有给予β受体阻滞剂的治疗。给予β受体阻滞剂的治疗能明显的改善急性冠脉综合征患者的预后,尤其是给予相对较低的目标剂量,并且这种改善作用在非ST段抬高性心肌梗死患者中最为明显。另外,β受体阻滞剂治疗也有改善急性ST段抬高性心肌梗死患者和不稳定性心绞痛患者临床预后的趋势。365医学网 转载请注明
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  急性冠脉综合征目前是导致心源性住院率和医疗负担增加的一个主要原因[19]。临床预后因世界范围内的冠状动脉内支架植入术的推行而显著提高[20],但合理的药物治疗在施行PCI术后仍然是非常关键的。以往的研究者发现β受体阻滞剂能显著改善急性心肌梗死患者的预后[21-27],但仍有研究报道β受体阻滞剂的使用并不改善心肌梗死患者的预后[28-30]。一项大型的临床荟萃分析指出,β受体阻滞剂的使用并不能降低死亡率,即使再发心肌梗死和心绞痛(短期)减少了,但是心力衰竭、心源性休克的发生率也会增加了[6]。但值得注意的是,这项荟萃分析的研究者纳入的临床数据主要是来自COMMIT(Clopidogrel a n d Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)[3]研究和JCBAMI研究(the Japanese -blockers a n d Calcium Antagonists Myocardial Infarction)[31]。在COMMIT研究中,研究者仅仅是评估了给予美托洛尔药物治疗与15天的临床结局之间的关系。另一方面,JCBAM的研究者也只纳入了陈旧性心肌梗死的患者,不能反映早期使用β受体阻滞剂治疗对临床预后的改善作用。相反,我们的研究发现,及早给予β受体阻滞剂的治疗能显著改善急性冠脉综合征患者的长期预后。另外,虽然Chan已经报道了β受体阻滞剂能降低PCI术后患者的死亡率,但遗憾的是,他的研究并没有指出哪种类型的急性冠脉综合征的患者最能获益[32]。在本研究中,进一步明确了β受体阻滞剂的使用对非ST段抬高性心肌梗死的患者疗效最好。并且我们这一亚组分析的结论与CRUSADE(Can Rapid Risk Stratification o f Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation o f the ACC/AHA Guidelines ) 研究[33]和GRACE (Global Registry o f Acute Coronary Events )研究[34]的结论一致。他们也指出及早给予β受体阻滞剂的治疗能降低非ST段抬高性心肌梗死患者院内死亡率和6个月死亡率。此外,杨等人的研究显示β受体阻滞剂治能改善PCI术后急性ST段抬高性心肌梗死患者的预后,并且建议长期终身服用β受体阻滞剂[27]。尽管在我们的研究中,β受体阻滞剂的使用与急性ST段抬高性心肌梗死患者的预后没有统计学关联,但从它们的生存曲线来看,改善的趋势还是很明显的。最后,OBTAIN (the Outcome of -blocker Therapy After Myocardial Infarction)的观察性研究表明,使用目标剂量的β受体阻滞剂(即大型临床随机对照实验中使用的剂量)并不能显著改善预后[35],这一点同样与我们的剂量亚组分析的研究结论保持一致。365医学网 转载请注明
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  尽管一些研究者已经证实了在急性心肌梗死的患者中β受体拮抗剂的疗效,但我们研究的创新与特色在于强调了相对较低剂量的β受体阻滞剂更能改善患者的预后,并且这种改善作用在非ST段抬高性心肌梗死患者中最为明显。而根据以往的报导,β受体阻滞剂的这种改善作用可能是因为,非ST段抬高性心肌梗死患者往往是多支血管病变,且交感神经的活性更强[36-39]。我们也期待进一步的大型临床试验证实β受体阻滞剂对急性冠脉综合征患者的疗效(NCT02648243)。365医学网 转载请注明
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  但是我们的研究仍存在不足的地方。首先,观察性研究可能会导致选择偏倚,但是尽管随机对照试验被认为是评价治疗效果的最好研究方法,但我们认为观察性研究还是可以提供独特的和有价值的研究结果来指导临床实践。并且我们的研究也符合目前倡导的“real-world”研究方法。其次,一年随访时间尚不能确定β受体阻滞剂的长期疗效。最后,β受体阻滞剂对于急性ST抬高性心肌梗死和不稳定性心绞痛患者的作用需要更大样本量来确定。365医学网 转载请注明
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  总之,这项大规模观察性研究表明,给予合适剂量的β受体阻滞剂治疗能明显改善急性冠脉综合征PCI术后患者的预后,并且这种改善作用对于非ST段抬高性心肌梗死患者的作用最为明显。  365医学网 转载请注明

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