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补充叶酸在我国高血压人群中的最新证据:中国脑卒中一级预防研究进展
作者:霍勇[1] 范芳芳[1] 
单位:北京大学第一医院[1]  
文章号:W124363  
2017/11/8 10:51:38    
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  全世界范围内,脑卒中是导致死亡和残疾的重要疾病之一1,尤其在我国人群中,脑卒中的患病率显著高于冠心病,是高血压人群最为常见的并发症。在所有卒中事件中,首发脑卒中占到绝大多数,达77%左右2,同时,更早期的预防脑卒中的发生可以最大限度降低其危害,因此,针对高血压人群进行脑卒中的一级预防在我国尤为重要。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)作为动脉粥样硬化新的危险因素3-4,与高血压协同作用可以显著增加脑卒中发病风险5-6。
  全世界范围内,脑卒中是导致死亡和残疾的重要疾病之一1,尤其在我国人群中,脑卒中的患病率显著高于冠心病,是高血压人群最为常见的并发症。在所有卒中事件中,首发脑卒中占到绝大多数,达77%左右2,同时,更早期的预防脑卒中的发生可以最大限度降低其危害,因此,针对高血压人群进行脑卒中的一级预防在我国尤为重要。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)作为动脉粥样硬化新的危险因素3-4,与高血压协同作用可以显著增加脑卒中发病风险5-6。中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial,CSPPT)即是探讨在高血压人群中补充叶酸在脑卒中一级预防中的作用7,本文将就CSPPT的最新研究结果进行具体阐述:365医学网 转载请注明
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1.CSPPT研究主要结果:补充叶酸可显著降低高血压患者脑卒中风险365医学网 转载请注明
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  CSPPT研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,目的是为了验证在降压治疗的基础之上补充叶酸是否可以降低高血压患者脑卒中风险。纳入安徽安庆和江苏连云港两个研究中心亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T基因型已知的20702例原发性高血压患者,根据MTHFR C677T基因型分层后随机分组,分别给于依那普利10mg或依那普利叶酸片10.8mg双盲治疗5年,期间可以合并其他降压药以控制血压。每3个月对患者进行一次正式的随访,发放试验药物7。研究还将分析不同治疗组脑卒中和其他心脑血管事件终点的发生率的差异及其与C677T基因多态性的关系,为降低我国长期居高不下的脑卒中发生率和死亡率提供更为有效的治疗方案和治疗药物组合,并为个体化治疗方案的确立提供。365医学网 转载请注明
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  2013年7月11日,数据安全与监察委员会进行中期分析显示两组疗效有显著差异,建议终止研究。数据显示7:依叶和依那普利两治疗组基线特征未见显著差异。基线时依叶和依那普利组叶酸水平在8.1ng/mL,出组时分别增加至19.9和13.0ng/mL,两组叶酸水平有均有显著的上升,依那普利组叶酸水平上升可能和研究相关健康宣教有关。两组患者血压水平在整个研究期间高度匹配。经过平均4.5年的治疗随访之后,首发卒中在依叶和依那普利组分别发生282例(2.7%)和335例(3.5%),绝对风险下降0.7%,相对风险下降21%(HR=0.79,95%CI:0.68-0.93),缺血性卒中和复合心血管事件(包含心血管死亡、心肌梗死和卒中)发生风险亦显著下降达24%(HR=0.76,95%CI:0.64-0.91)和20%(HR=0.80,95%CI:0.69-0.92)。同时,研究结果显示两组不良事件发生率未见显著差异。365医学网 转载请注明
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2.CSPPT研究人群分层分析:补充叶酸在不同类型高血压人群中的获益情况365医学网 转载请注明
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  CSPPT数据分层分析显示7:补充叶酸的效果在不同的基线叶酸、Hcy、维生素B12水平、年龄、性别、吸烟状态下并无显著差别。不过,补充叶酸降低脑卒中的疗效在基线叶酸水平偏低的人群中似乎更大。同时,结合基线叶酸和MTHFR C677T基因多态性的分析结果显示:对于CC或CT基因型患者来说,基线叶酸最低组脑卒中发生风险最高,并且获益也是最大的,而对于TT基因型患者来说获益最大的人群则是基线叶酸水平最高组,提示TT基因型患者可能需要高于每天0.8mg剂量的叶酸才能达到较好的脑卒中预防效果。亚组人群分析表明,依那普利叶酸片较单纯降压可以降低31%(HR: 0.69; 95% CI: 0.56, 0.84)胆固醇增高人群中脑卒中风险8,降低34%(HR: 0.66; 95% CI: 0.46, 0.97)糖尿病人群脑卒中风险9。365医学网 转载请注明
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  CSPPT研究的重要价值在于:首先,CSPPT研究是世界范围内第一个在未进行谷物叶酸强化的地区开展的补充叶酸进行脑卒中一级预防的研究,其中脑卒中事件数达到637例,仅次于VITATOPS研究(748例脑卒中,二级预防设计)10;再者,在基线和出组我们均测量了绝大多数患者的叶酸和Hcy水平,首次用每个患者的具体数据为基线叶酸对于治疗效果的修饰作用提供了强有力的数据支持,这也解释了既往研究得出阴性结果的原因;CSPPT设计以MTHFR C677T基因多态性进行分层,可以控制MTHFR C677T基因多态性对研究可能造成的混杂影响,并且首次研究了基线叶酸水平和MTHFR C677T基因型两者联合分层对于治疗效果的联合影响;最后,CSPPT研究人群服用降脂药和抗血小板药物的比例很低,研究结果较少受到这些药物因素的影响。365医学网 转载请注明
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  目前,CSPPT研究结果发表在JAMA杂志7,获得了国内外同行的广泛关注。在JAMA杂志同期述评中,哈佛大学资深流行病学家和营养学家均对本研究给予了高度的评价,认为CSPPT是精准医学的代表之作,研究人群精准定位在低叶酸地区,研究终点精准定位为脑卒中,最终揭示了以往补充叶酸研究结果不一致的原因,不仅对中国而且对全世界脑卒中的预防中都具有重要的影响意义11。365医学网 转载请注明
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3.Hcy水平升高影响降压疗效,补充叶酸可能予以改善365医学网 转载请注明
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  血Hcy水平升高可能通过多种途径促进高血压的发生和发展,主要包括氧化应激、内皮功能紊乱、降低血管弹性和影响肾素-血管紧张素系统等。人群数据也表明:Hcy水平和高血压患病率及血压水平呈正相关关系12-14。同样,CSPPT数据亦表明,在基线未服用降压药的高血压患者中,Hcy水平与收缩压和舒张压水平均呈连续、线性正相关关系15。365医学网 转载请注明
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  同时,在CSPPT研究中,经过3周依那普利治疗,降压达标率在Hcy<10μmol/L人群为46.2%,在Hcy为10-15μmol/L人群下降到43.3%(与<10μmol/L比较; OR, 0.86; 95%CI: 0.75-0.99),而在Hcy ≥15μmol/L人群则进一步下降到39.3%(与<10μmol/L比较;OR, 0.76; 95%CI: 0.63-0.91),降压达标率随基线Hcy的升高而逐渐降低(趋势检验P=0.003)。经过4.5年依那普利为基础的降压治疗,降压达标率在Hcy<10μmol/L人群为56.4%,在Hcy为10-15 μmol/L人群下降到53.5% (与Hcy<10μmol/L比较; OR, 0.91; 95%CI: 0.77-1.06) ,在Hcy ≥15μmol/L 进一步下降到48.7%(与Hcy<10μmol/L比较;OR, 0.79; 95%CI: 0.65-0.97),降压达标率随基线Hcy的升高而逐渐削弱(趋势检验P=0.022)。总体上,基线Hcy水平升高与3周、15周及4.5年降压药物干预后收缩压的下降呈显著负相关15。同时,经过4.5年的治疗,补充叶酸效果明显,血Hcy下降与SBP下降呈显著正相关15。365医学网 转载请注明
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4.CSPPT肾脏亚组研究:补充叶酸可显著改善高血压患者肾脏预后365医学网 转载请注明
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  CSPPT肾脏亚组研究(CSPPT-CKD)是第一个在未进行叶酸强化地区观察补充叶酸在肾脏方面效果的研究16。从CSPPT人群筛选15104名符合研究条件的成人高血压患者,随机分配至降压加补充叶酸组(每天服用10mg依那普利和0.8mg叶酸)或单纯降压组(每天服用10mg依那普利)。研究的主要终点是CKD进展。次要终点是:(1)主要终点和全因死亡复合终点;(2)肾功能快速减退:eGFR每年下降≥5 ml/min/1.73 m2;(3)每年eGFR相对下降速率。与单纯依那普利降压组相比,依那普利叶酸片能够降低高血压患者21%的肾脏病进展风险(OR:0.79;95%CI: 0.62-1.00),eGFR下降速度减慢(P=0.02),肾功能快速减退和复合终点的风险分别下降9%和11%。值得注意的是,补充叶酸对治疗前已有慢性肾脏病的患者具有更大的肾脏保护作用,使该人群肾脏病进展的风险降低了56%(OR: 0.44;95%CI: 0.26-0.75),肾功能快速减退和复合终点的风险也分别下降33%和38%。该项研究表明适量补充叶酸能够显著延缓中国高血压患者慢性肾脏病的进展,具有明显的肾脏保护作用。365医学网 转载请注明
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  CSPPT研究事后分析进一步证实补充叶酸对中国高血压人群的肾脏保护作用。通过对13071例无基线蛋白尿的高血压患者分析显示,补充叶酸可以降低合并糖尿病高血压患者新发蛋白尿(出组访视时尿蛋白定性≥1+)的风险(OR:0.62,95%CI:0.42-0.92),并且可以减慢肾功能下降的速度(eGFR年变化率减慢55%)。在基线未合并糖尿病的患者中未见上述结果17。同时,依那普利叶酸片能够降低51%高蛋白尿导致的死亡风险18。365医学网 转载请注明
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5.CSPPT其他研究结果:高血压患者补充叶酸的其他获益365医学网 转载请注明
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  补充叶酸安全性方面:一方面,CSPPT分析显示补充叶酸并不增加新发糖尿病风险19。另一方面,是否增加肿瘤风险是补充叶酸备受关注的问题,CSPPT数据显示:经过4.5年随访,依叶和依那普利组均有116例患者发生肿瘤,两组风险未见显著统计学差异(HR,1.00;95%CI,0.77-1.29)。如果进一步考虑各各部位的肿瘤发生(食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、肝癌、妇科肿瘤或淋巴瘤)或者肿瘤导致的死亡事件,同样未发现每天补充0.8mg叶酸会增加上述风险。补充叶酸并不增加肿瘤风险20。365医学网 转载请注明
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  CSPPT数据分析还显示:补充叶酸可显著降低高血压患者尿酸水平,降低11%的新发高尿酸血症风险(OR:0.89; 95%CI: 0.79-0.99),提高31%高尿酸血症的控制率(OR: 1.31; 95%CI: 1.01-1.70)21。365医学网 转载请注明
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  综上所述,根据CSPPT的研究结果,在我国现有的缺乏叶酸的营养状况下,补充叶酸对所有的高血压患者而言均应作为卒中一级预防的策略,尤其在脑卒中高发的北方地区,而CSPPT所采用的降压药物中添加叶酸的措施在我国高血压患者中是切实可行的,可以保证依从性和固定剂量。因此,CSPPT的研究结果对于我国脑卒中慢病防治具有深远的意义。
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作者简介
霍勇
单位:北京大学第一医院
简介:  北京大学第一医院教授、世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏学会主席,世界华人医师协会副会长、国家
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