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药物洗脱球囊的最新应用进展
作者:李为民[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W125385  
2017/12/18 11:47:47    
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  较之于金属裸支架(BMS)和第一代药物洗脱支架(DES),新一代DES显著降低靶血管血运重建的发生率,但是由于内膜增生,支架内再狭窄(ISR)成为新一代DES治疗失败的主要原因之一。2014年,欧洲心脏学会联合欧洲心胸外科协会发布指南,其推荐药物洗脱球囊(drug-coated balloon,DCB)作为治疗冠状动脉血运重建的一种技术手段(IA类),其推荐级别与DES相同。DCB的疗效依赖于快速的初始药物传递和组织保留的抗增殖药物,其临床效果存在诸多争议。

  较之于金属裸支架(BMS)和第一代药物洗脱支架(DES),新一代DES显著降低靶血管血运重建的发生率,但是由于内膜增生,支架内再狭窄(ISR)成为新一代DES治疗失败的主要原因之一。2014年,欧洲心脏学会联合欧洲心胸外科协会发布指南,其推荐药物洗脱球囊(drug-coated balloon,DCB)作为治疗冠状动脉血运重建的一种技术手段(IA类),其推荐级别与DES相同。DCB的疗效依赖于快速的初始药物传递和组织保留的抗增殖药物,其临床效果存在诸多争议。近些年,大量研究增加了DCB证据级别,本文将总结近期(2016-2017年)DCB临床试验应用进展。


1、药物洗脱球囊的临床应用


  DCB将球囊成形技术与药物洗脱技术结合,将药物输送至血管病变局部,球囊药物涂层可以抑制内膜增生,同时DCB球囊扩张对新生内膜进行修饰,提高抗再狭窄功效。现阶段,DCB主要应用于冠状动脉疾病及下肢动脉原发病或支架内再狭窄,此外有治疗锁骨下动脉、肺动脉疾病、动静脉瘘等的报道。


1.1 冠脉疾病


  Scheller在动物实验模型中证实紫杉醇和碘普罗胺370混合物可抑制猪冠状动脉支架内膜增生,减少ISR发生率,且结果呈紫杉醇剂量依赖性,该发现为今后DCB问世奠定了基础。PACCOCATH-ISR研究首次完成人体DCB试验,该试验表明在治疗ISR方面,DCB优于普通球囊。之后大量试验评价 SeQuent® Please球囊、Dio r 球囊、西罗莫司洗脱球囊等多种DCB治疗冠状动脉病变的效果,包括B.Braun开展了PEPCAD China ISR临床研究。临床研究结果表示,IN.PACT Falcon球囊、Dio r 球囊在治疗ISR的安全性和有效性方面效果不尽如人意。


  BELLO试验纳入15个研究中心182例冠状动脉小血管再次血运重建的患者,其研究结果显示,随访1年,紫杉醇DCB组与紫杉醇DES组ISR与再次血运重建发生率相似;随访3年,DCB组主要心血管不良事件(MACE)发生率低于DES组。但是该研究对于结论的解释不充分,研究者认为DCB治疗小血管病变可能只是利益相关的一种假设。


  DES治疗小血管病变可降低再狭窄,但可能造成延缓血管内皮愈合、导致炎症反应以及增加晚期血栓风险等。Kang与Basavarajaiah等人的临床试验结果显示DCB与DES治疗ISR的效果相似(12.3% vs 8.4%; p=0.3),多因素分析结果表明DCB或DES的使用与MACE发生之间无明显关联(HR=0.84, 95% CI: 0.46-1.85; p=0.6);同时,研究认为参考管腔面积是术后发生MACE的独立危险因素。Cassese与徐波等人[9]对近期进行的临床试验进行Meta分析(The ICARUS Cooperation)显示DCB治疗ISR失败率约为20%;进一步分析显示病变长度每增加5mm,其ISR发生率增加58% (o r, 1.58; 95%CI, 1.10-2.26;P=0.012),同时病变管腔每减小0.5mm,ISR发生率增加42% (o r, 1.42; 95%, 1.12-1.79; P = .003)。因此,研究者将长病变与小血管病变列为ISR的独立危险因素。Fukushima等人利用光学相干断层扫描(OCT)进行DCB对ISR及内膜增生的影响以及对冠状动脉夹层的评价,研究者认为DCB可以减少主动脉夹层数量,防止血管内膜增生。


  德国研究者发布的ISAR-DESIRE 4试验将患者被随机分配到DCB前双导丝球囊(sco ring balloon)预扩张组与DCB标准治疗组,探究两组方法在DES再狭窄患者中的新内膜修饰效果。随访6至8个月后,结果显示,与标准治疗相比,DCB前双导丝球囊预扩张组显著降低再狭窄发生率及次要终点事件(1年死亡或心肌梗死、靶病变血运重建和靶病变血栓形成的综合发生率)。由于双导丝球囊充盈时对新生内膜具有切割作用,减少血管壁夹层的发生,其后使用DCB有助于紫杉醇在动脉壁上的沉积,优化治疗效果。


  Gobić等人评估直接PCI术中仅使用DCB(DCB-only)与DES的疗效,对75例急性ST段抬高型心肌梗死患者随访半年,评价两组患者MACE事件及晚期官腔丢失事件发生率。结果显示,随访一月,两组再次心肌梗死事件发生率相似(RR= 1.03, 95% CI [0.15-6.91], P = 0.98);随访半年后,DES组MACE发生率为5.4%,而DCB组未发生MACE (RR= 5.13, 95% CI [0.25-103.42], P = 0.29)。 研究者认为DCB-only是直接PCI术中一种安全可行的方式。急性ST段抬高型心肌梗死早期使用DES会增加炎性反应,延迟血管内皮化,甚至晚期支架膨胀不佳会诱导血栓事件的发生。因此,与DES相比,DCB-only在治疗急性ST段抬高型心肌梗死发面更加安全。


1.2 肢动脉疾病


  Kokkinidis利用激光经皮腔内斑块旋切术(laser)联合DCB治疗股腘动脉支架内再狭窄(FP-ISR),其认为两组手术总体成功率相似,但相比激光联合球囊血管成形术(BA),laser联合DCB能够有效减少一年后靶血管再次血运重建(TLR)和血管闭塞发生事件。多因素回归分析显示,laser联合DCB显著降低血管闭塞事件发生 (HR=0.08, 95% CI [0.17-0.38]; p=0.002)。


  ISAR-STATH试验对比普通球囊血管成形术(BA)与支架置入组、紫杉醇洗脱球囊血管成形术(PEB)与支架置入组、定向斑块旋切术组(DA)三种方式治疗股动脉疾病的效果,随访6个月后,紫杉醇组的血管狭窄率(34±31%)要显着低于普通球囊组(56±29%,P=0.009)和DA组(55±29%,P=0.007);临床随访一年结果显示,在TLR方面,PEB联合支架优于BA联合支架及DA组。但是随访期间,各组靶血管栓塞事件及患者死亡率方面不存在统计学意义。上述试验研究者之后进行ISAR-PEBIS试验采用PEB联合支架治疗股浅动脉ISR疾病,结果表明PEB方案优于BA。但是Ott等人认为上述试验仅以血管造影术为终点事件,除TLR及ISR事件外未能评价其他终点事件,有所局限。


  RAPID随机试验中采用LEGFLOW® PEB联合Supera® 支架治疗股浅动脉长病变,符合方案集分析(PP分析)显示,PEB联合支架与单独植入支架组治疗一年后初次通畅通畅率分别为74.7%、62.0%,对发生ISR或血管闭塞患者进行二次手术,其一年后支架通畅率分别为89.0%、98.0%。因此,de Boer认为LEGFLOW® PEB治疗股浅动脉中长病变更为安全可行,能够有效降低TLR发生率。


  Jaff及Nelson等人进行一项关于股腘动脉血管内介入效果的网络meta分析结果表明,较之经皮腔内血管成形术,DCB组TLR发生率降低68%,同时较之于金属裸支架和多聚物覆膜金属支架,DCB治疗效果更佳。


2、药物洗脱球囊的争议


  Bruch认为对于冠脉分叉病变,应用双联抗血小板的同时,DCB-only治疗与支架同样安全有效,其TLR发生率为4.6%,随访期间MACE发生率为6.2%。此外,DCB联合支架明显优于BA联合支架,其TLR及ISR发生率显著下降,尤其是对于冠脉或下肢动脉长病变方面更加凸显优势。但从近一年关于DCB治疗动脉疾病的临床试验或meta分析可见,DCB-only对冠状动脉主支或下肢动脉的初次治疗试验较少,同时动脉血流冲刷可能是DCB-only治疗失败的主要原因,其无法输送足够的药物至病变局部,达到抑制内膜增生的效果。Teichgräber认为DCB可以提高经皮腔内血管成形术成功率,但是不同药物涂层DCB之间结果差异大,相关类效应无法明确,可能是由于纳入研究偏倚的存在对DCB造成过度评价。此外,球囊扩张后夹层也是DCB不能解决的问题,DCB应用仍旧存在局限。


3、前景


  大量研究证实DCB联合DES治疗小血管病变优于BA联合DES,其证据级别逐渐加强,今后需要研究DCB对于其它复杂病变的治疗效果,如分叉病变、左主干病变或串联病变等。DCB治疗ISR应用前景良好,减少了支架的叠放与对动脉解剖结构的影响。根据近一年研究综合分析,DCB更适用于优化治疗,DCB-only治疗ISR或DCB联合DES可能是今后介入治疗的方向。同时,DCB需要更多中国循证依据,总结中国人群直接PCI或治疗ISR经验,最大化发挥DCB治疗作用。

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作者简介
李为民
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院
简介:  主任医师,二级教授,博士生导师,哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长。哈医大一院心血管病医院名誉院
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