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介入无植入----药物球囊在冠脉介入治疗中的应用及研究进展
作者:邱春光[1] 潘亮[1] 
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)[1]  
文章号:W125972  
2018/1/11 18:42:35    
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  药物洗脱支架(Drug-Eluting Stent, DES)的临床应用显著改善了经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Co ronary Intervention, PCI)患者的临床结果和预后,大大减少了再狭窄和再次血运重建治疗的风险。然而,由于终生在血管内的异物存留所导致的晚期支架内血栓及再狭窄仍是当前困扰医患的一个主要问题。

  药物洗脱支架(Drug-Eluting Stent, DES)的临床应用显著改善了经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Co ronary Intervention, PCI)患者的临床结果和预后,大大减少了再狭窄和再次血运重建治疗的风险。然而,由于终生在血管内的异物存留所导致的晚期支架内血栓及再狭窄仍是当前困扰医患的一个主要问题。药物包被球囊(Drug-Coated Balloon, DCB)的诞生为部分弥补这些问题带来了新的希望,同时为患者未来留下了更广阔的治疗选择。本文将基于目前已发表的临床研究结果,从DCB的作用机制和临床应用等方面对此进行综述。


一、DCB的作用机制


  裸金属支架(Bare Metal Stent, BMS)时代,金属支架避免了血管成形术后血管的急性闭塞,但导致较高的再狭窄发生率,药物洗脱支架(Drug-Eluting Stent, DES)的诞生使靶血管简单病变再狭窄率降低至10%左右。而DES药物在抑制血管内皮修复,降低再狭窄的同时也会引起内皮化延迟或不完全,从而诱发晚期或极晚期支架内血栓形成。此外,持续存在的DES表面的聚合物载体(Polymer)抑制了内皮细胞的修复和愈合,而聚合物载体自身亦可诱发局部炎症反应,可能是引起晚期支架内血栓形成的潜在因素。


  DCB治疗支架内再狭窄(In-Stent Restenosis, ISR)是通过所携带药物抑制新生内膜过度增生,这点与DES具有相同的效应。且其在理论上具有DES所没有的优势,仅利用球囊与血管内膜的短时间接触,组织内抗增殖药物就足以抑制内膜增殖,避免了金属支架的置入,而球囊携带药物与血管内皮的作用抑制内膜增生,同时没有聚合物载体的存在,可以避免对局部血管的刺激而发生炎症反应。


  此理念最初于1991年由Harvey Wolinsky提出,用来预防PTCA后的再狭窄。但病变处组织与球囊接触时间有限,如何增加接触瞬时药物的摄取率及抗细胞增殖有效性问题却一直未解决。到2004年德国Bruno Scheller应用基于紫杉醇和碘普罗胺混合的改进设计,产生了第一个真正意义上的DCB,并在Circulation杂志上发表了关于DCB预防再狭窄的动物研究,结果显示DCB能够预防PTCA后再狭窄。TAXUS II研究证实,紫杉醇涂层支架的缓慢释放与中等速度释放所发挥的预防血管内膜增生效果相同,且紫杉醇短期暴露即可明显阻断早期增生启动子,而早期启动子对随后内膜增生具有关键性作用,因而抑制早期内膜增生就能有效预防再狭窄。经过多年的逐步改进形成了目前普遍采用的紫杉醇包被球囊导管(Paclitaxel Coated Balloon Catheter, PACCOCATH)技术,以碘普罗胺作为媒介,使涂层具有较多孔隙,大幅度提高了紫杉醇的生物利用度。


二、DCB的临床应用进展


  近年开展的DCB临床研究应用的多为紫杉醇DCB,而且这些研究多聚焦于支架内再狭窄、分叉病变、小血管病变等目前常规器械或技术较难以处理的病变类型。


1. DCB在ISR中的应用


  DES的临床应用使ISR的发生率有了很大程度的降低,但随着DES在复杂病变中的广泛应用,ISR的发生率有所增加,加之以极大的经介入治疗患者基数,ISR成了阻碍介入技术进步的重要因素。目前主要的处理策略包括再次支架置入、冠状动脉旁路移植术、切割球囊、血管内放疗等,但应用上述策略的易用性和临床效果并不乐观。


  2006年Scheller等首次报道DCB在ISR中的应用为ISR的治疗提供了崭新的策略与方法。此后,Scheller又分别在2006年美国ACC年会和2007年TCT年会上发布了PACCOCATH-ISR I和II的试验结果。两个试验均是随机、双盲、多中心研究,入选的再狭窄病变血管直径在2.5~3.5mm,长度<30mm,管腔直径狭窄>70%,随机将入选患者分成普通球囊组和DCB组进行治疗。随访结果显示了DCB在治疗ISR病变中良好的安全性和有效性。Unverdo rben等发表的一项RCT研究结果为我们展现了DCB处理ISR的美好前景:DCB治疗ISR无需再次支架置入,且其有效性至少不劣于再次Taxus支架置入。PEPCAD II-ISR研究则比较了DCB和普通球囊+Taxus支架治疗ISR的疗效。入选的再狭窄病变血管直径在2.5~3.5mm,长度<22mm,管腔直径狭窄>70%。结果表明,对于ISR,DCB在安全性和有效性上可能优于目前广泛采用的普通球囊扩张后再次DES置入策略。此外,PACOCAD-DES、PEPPER FIM、SEDUCE和DELUX等均是有关DES-ISR的临床研究,且结果令人鼓舞。


  ISAR-DESIRE 3试验是一项前瞻性、随机、阳性对照、多中心研究,旨在对比西罗莫司类洗脱支架ISR患者分别应用DCB、DES和PTCA三种方法治疗的有效性。德国3个试验中心2009年8月至2011年11月间入选了402位DES-ISR患者,随机分成SeQuent® Please DCB组(N=137),Taxus Liberte DES组(N=131),单纯普通球囊成形术组(N=134)三组,6~8个月造影随访(84.1%, N=338)。纳入标准为西罗莫司类洗脱支架内狭窄超过50%和具有缺血症状或体征的患者,排除标准包括:左主干病变、急性STEMI和心源性休克患者。主要终点为随访造影所示的管腔丢失百分比,结果显示:DCB组为38.0%,DES组为37.4%,PTCA组为54.1%,DCB效果不劣于DES(p=0.007,<0.01),DES、DCB效果均优于PTCA(p<0.01)。次要终点为造影随访时MACE的发生率,死亡及心肌梗死发生率,结果显示DCB组为4.4%,DES组6.9%,PTCA组6.8%,各组间比较均无统计学差异;三组的再狭窄率分别为26.5%、24.0%、56.7%,DCB与DES无差异(p=0.61),DCB和DES均较PTCA组显著低(p<0.001, p<0.001);靶病变再血运重建率分别为22.1%、13.5%和43.5%,DCB与DES无差异(p=0.09),DCB和DES均较PTCA组显著低(p<0.001, p<0.001)。入组后2年MACE发生率,DCB组与DES组无差异(p=0.65),PTCA组较DCB和DES组均显著高(p<0.001, p<0.001);死亡及心肌梗死发生率各组间均无显著差异(DCB vs. PTCA: p=0.92; DES vs. PTCA: p=0.21; DCB vs. DES: p=0.23);靶病变再血运重建率,DCB与DES无差异(p=0.14),DCB和DES均较PTCA组显著降低(p<0.001, p<0.001)。该研究显示药物支架内再狭窄患者行PCI术,在2年的随访期内,DCB与DES具有相同的有效性和安全性,且均优于单纯PTCA,无需再次支架置入的DCB处理策略亦可作为西罗莫司类洗脱支架内再狭窄患者的第一选择。


  ISR的类型、形态和发生机制不尽相同,DCB的出现带来了新的策略,且表现出了良好的有效性和安全性,在2014年ESC血运重建指南中,DCB被推荐用于ISR(无论是BMS-ISR或DES-ISR)的首选治疗(I,A)。


  今年的TCT 2017发布并于JACC: Cardiovascular Intervention上同期在线发表的DARE试验同时纳入了BMS-ISR和DES-ISR共278例患者,随机分组后分别采用DCB和DES进行治疗,结果显示对比DCB组,DES组患者具有更大的术后即刻MLD,并且其管腔狭窄程度更低(1.84±0.46 mm vs. 1.72±0.35 mm,p=0.005;26%±10% vs. 30%±10%,p=0.03);6个月后随访造影发现,DCB组MLD不劣于DES组(1.71±0.51 mm vs. 1.74±0.61 mm,p<0.0001),且DCB组晚期管腔丢失发生率低于DES组(0.17±0.41 mm vs. 0.45±0.47 mm,p<0.001);12个月后,在对临床终点事件的随访中发现,两组靶血管血运重建率相当(DES vs. DCB: 7.1% vs. 8.8%,p=0.65)。本研究表明对于ISR的治疗,除了再次置入支架外,DCB也可以作为一种新选择。亦有力的证实了ESC指南对于DCB在处理ISR方面的IA类推荐。


  PEPCAD II、ISAR-DESIRE 3、PEPCAD China、RIBS V、DARE等RCT均显示了DCB处理ISR的优势,RIBS IV则提示DES较DCB具有更大MLD和更少的TVR。而对于更容易发生ISR的小血管、长弥漫病变以及分叉病变等的研究仍需大规模临床试验的验证。对于这些类型的ISR,DCB的应用或许会较再次支架置入更具可行性,且预后更佳。另外,关于ISR在行DCB或DES治疗前的预处理(包括切割球囊、棘突球囊、高压球囊、Sco ring球囊等)亦可能导致不同的临床结果。


2. DCB在分叉病变中的应用


  血管分叉处由于血流涡流及切变力的增加容易发生动脉粥样硬化,因此分叉病变在PCI术中极其常见,约占15%~18%,一直以来都是冠脉介入治疗中的热点和难点。分叉病变的处理技术相当繁杂,除仅在分叉主支血管单支架技术外,目前有很多双支架技术,包括T支架术、V支架术、Crush技术、Culotte技术、Kissing支架术等。然而复杂的术式并未带来较好的临床结局,双支架术后的ISR发生率均较高。DCB的应用减少了支架在PCI术中的应用,降低了主支及边支的再次血运重建比例。根据DCB的特点,其理论上可能会成为治疗分叉病变的最佳选择,可显著降低分支血管的再狭窄率,既往小样本研究也证实了其有效性和可行性。


  PEPCAD V BIF研究了分叉病变置入裸金属支架后应用SeQuent Please DCB的可行性,最终结果认为本策略可使主支再狭窄率从70%将至15%。为了验证以上试验得出的结论,Fanggiday等设计了DEBIUT研究,共入组117名患者,随机分为BMS+PTCA组、BMS+DCB组和DES+PTCA组,18个月结果显示主干和侧支再狭窄率显著降低,管腔面积增大,再次血运重建率也显著降低。


  TCT 2013发布的BIOLUX-I试验是一项前瞻性、多中心、单臂研究,旨在评估简单分叉病变中边支应用Pantera Lux DCB策略的可行性和安全性,澳大利亚5个中心2011年1月至2012年8月共入组35例,边支采用Pantera Lux DCB扩张后,主支Xience DES置入。9个月时进行造影及IVUS随访显示,边支晚期管腔丢失(Late Lumen Loss, LLL)为0.10±0.43mm,且无患者发生再次再狭窄;12个月临床随访,共5.9%的患者发生MACE,2.9%发生TLR,无支架内血栓发生。


  Schulz等报道了单纯DCB策略在原位分叉病变中应用的研究,纳入的39例患者均在非顺应性球囊扩张后单纯使用DCB(SeQuent Please或In. Pact Falcon)扩张,其中5例患者由于严重夹层或弹性回缩而置入支架。4个月造影随访显示,TLR及MACE发生率为7.7%,表明单纯DCB策略在分叉病变中应用是可行的。


  BABILON试验将108名患者随机分成两组,DCB组(52例)对主支/边支分别用DCB顺序扩张后置入BMS,DES组(56例)采用普通球囊扩张后DES置入。9个月造影随访发现,两组间节段内LLL并无显著差异;24个月临床随访发现,两组间MACE并无差异(17.3% vs. 7.1%, p=0.105),DCB组TLR发生率高于DES组(15.4% vs. 3.6%, p=0.045),究其原因可能为DCB组的主支ISR率高于DES组(13.5% vs. 1.8%, p=0.027),但两组间分支ISR率无明显差异。另外一项Sarpedon试验评估了主支DES置入后,DCB扩张边支开口,并最终行对吻扩张。造影随访发现,主支、边支的LLL分别为0.21±0.35mm和0.09±0.21mm,再狭窄率分别为4.0%和6.0%(所有边支ISR均累及开口);1年MACE发生率为19%(其中3例TVR,2例死亡)。


  DCB在分叉病变中应用的研究正逐步深入,包括更加复杂的真性分叉,BABILON试验中有57.4%的病变为Medina 1.1.1。各项研究均证实了DCB用于边支治疗是安全可行的。然而已发表的研究尚存在一些问题:所有研究均未涉及边支直径大于2.75mm的分叉;各项研究采用的术式也各不相同(包括主支BMS+DCB,边支DCB;DCB-only;主支DES,边支DCB等),边支应用DCB前的预处理方式也并不一致,主支及边支的处理孰先孰后,是否行对吻扩张及时机等均需要更进一步的临床试验去探索。


3. DCB在小血管病变中的应用


  小血管病变(直径2.25 mm~2.75 mm),占临床病变的35%~40%,其处理依然是临床介入诊疗过程中的一个具有挑战的领域。ISAR-SMART研究发现,裸支架在治疗小血管病变时,其再狭窄率较单纯球囊扩张无差异。后来,Byrne和Stettker等经过试验发现,相对于BMS,DES可以大幅度降低小血管的再狭窄率,证实了DES在治疗小血管病变中的价值。然而DES本身的一些治疗上的缺陷以及对某些病变处理的局限性,使得人们不得不考虑新的治疗技术。


  最早的DCB应用于小血管的临床试验为PICCOLETO,该试验旨在验证药物球囊应用于小血管的可行性。靶血管直径<2.75mm的80名患者被随机分为两组,分别采用Dio r I DCB和Taxus DES。然而由于Dio r I DCB药物浓度较低以及扩张压力较低等原因,其6个月的随访显示,DCB在治疗小血管病变时,未显示出较好的临床结果,甚至劣于DES。


  此后,Unverdo rben等设计了PEPCAD I,该试验是针对小血管病变的前瞻性研究,共入选患者114例,其中DCB治疗组82例, DCB加BMS治疗组32例,病变血管直径在2.25~2.8mm,长度<22mm,管腔直径狭窄>70%,计划随访3年,主要终点事件为6个月时的管腔丢失,次要终点主要是6个月时的再狭窄发生率以及1~3年的MACE发生率。DCB治疗组术后服用氯吡格雷(75mg/d)1个月,而另外一组术后服药3个月。12个月及36个月的DCB组MACE发生率为5/82(6.1%),DCB加BMS组为12/32(37.5%),主要为靶血管再次血运重建率分别为4/82(4.9%)和9/32(28.1%)(p<0.001)。36个月后总的MACE发生率为18/120(15%)。结论如下:小血管病变的DCB治疗具有较好的6个月造影结果、1年临床结果以及持续3年的随访期结果。此外,BELLO研究将182例患者随机分成IN-PACT DCB(90例)和Taxus DES(92例)两组,3年随访显示,两组间TLR、TVR及靶病变血栓等均未见差异,但DCB组MACE事件发生更少(15.4% vs. 38.9%, p=0.02)。


三、未来展望


  DCB临床应用十余年来,无数基于DCB的临床试验正在逐步开展。DCB是PCI发展的新技术,弥补了DES的不足,将DCB作为DES的一种补充,其优势是明显的。随着一系列试验结果的公布,DCB在ISR治疗中的应用的安全性和有效性均得到了较明确的证实,无论是欧美血运重建治疗指南,还是国内外专家共识中均将其列为I类适应症。此外,DCB在原位大血管、慢性完全闭塞、长弥漫、急性心肌梗死、桥血管等病变类型中的应用也在研究中,且获得了较好的结果。然而目前所公布的相关研究并不多,且样本量也十分有限,疗效观察时间也还较短,其证据水平仍需进一步加强。


  纵观DES发展过程,鉴于-limus类药物较紫杉醇抑制反应性增生更有效,-limus支架较紫杉醇支架的LLL和再狭窄更少,-limus药物包被球囊的研发和临床试验也在不断进行中。SABRE试验评估了Virtue DCB治疗ISR的疗效,共纳入50例(包括BMS-ISR和DES-ISR)患者,6个月造影随访时LLL分别为0.10±0.31,0.20±0.38mm;12个月临床随访时,TLR发生率分别为0%,2.8%。另外,Nanolute注册研究评估了MagicTouch DCB治疗ISR的临床结果,共纳入167例患者,12个月TLR率为5.3%,但未进行造影随访。此外,较大规模的EASTBOURNE等研究也正在进行中,将为-limus类DCB带来更多的循证证据。

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作者简介
邱春光
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)
简介:  邱春光 医学博士,博士生导师, 教授,主任医师。现任职于郑州大学第一附属医院。心内科三病区主任
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