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精准医学在糖尿病足诊治中的应用研究进展
作者:孙宝华[1] 郑月宏[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W126135  
2018/1/22 12:54:50    
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  糖尿病足已成为糖尿病的一种常见并发症,是糖尿病患者致残、致死的重要原因,大约12%~25%的糖尿病患者会罹患糖尿病足。美国每年有3%的糖尿病患者发生足溃疡,而足溃疡是截肢的主要因素, 成年人的足和下肢截肢有40%是糖尿病所致。尽管目前采用抗感染、改善微循环、营养神经、高压氧及局部清创等多学科综合治疗使糖尿病足的治疗效果有所改善,但仍有极多数患者由于坏疽得不到有效控制而截肢,极大降低患者的生存质量。

  糖尿病足已成为糖尿病的一种常见并发症,是糖尿病患者致残、致死的重要原因,大约12%~25%的糖尿病患者会罹患糖尿病足。美国每年有3%的糖尿病患者发生足溃疡,而足溃疡是截肢的主要因素, 成年人的足和下肢截肢有40%是糖尿病所致。尽管目前采用抗感染、改善微循环、营养神经、高压氧及局部清创等多学科综合治疗使糖尿病足的治疗效果有所改善,但仍有极多数患者由于坏疽得不到有效控制而截肢,极大降低患者的生存质量。因此,迫切需要新的治疗策略以提高糖尿病足的疗效,对糖尿病及糖尿病足的基因组学及蛋白组学的特征进行研究将有助于指导临床个体化治疗,推动糖尿病足的基础和临床研究取得重大突破。本文就糖尿病足的诊治进行综述,以总结和探讨糖尿病足精准医学研究的进展。


1 精准医学的内涵


  精准医学的概念是由美国国家科学研究委员会于2011年首次提出。精准医学是通过整合每个个体的分子信息和临床数据,为更精确的疾病分子分类提供支撑, 以提高疾病诊断与治疗的效益,最终实现对特定患者的特种疾病的个体化治疗。具体为利用基因组、转录组、蛋白组、代谢组等组学技术和生物医学前沿技术,对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚型分类,最终实现对疾病和特定患者进行个体化精准诊疗,提高疾病诊治与预防效益。Collins 等指出,“精准医学”并不是新概念,如输血匹配血型、基于分子标记物进行的肿瘤分子靶向治疗实际均是“精准医学”的体现。基因组测序技术的快速革新、生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现使其应用成为可能,且日益重要。2015年1月,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布启动精准医疗计划,标志着精准医学问题已不仅仅是医学研究的一个重要方向,而是被提升到了国家战略的层次。


2 目前糖尿病足诊治模式


  糖尿病足是糖尿病下肢血管病变、神经病变和感染单独或共同作用引起的糖尿病患者下肢和(或) 足溃疡或坏疽等综合因素所致的足部疼痛、皮肤深溃疡、肢端坏疽等病变的总称。糖尿病足溃疡和坏疽的原因是多方面的, 主要是神经病变、血管病变和感染。糖尿病足的诊断并不困难,难点在于利用神经及血管的检查、压力检查及溃疡的探查以正确判断糖尿病足的分类及分级,常用的分级方法有经典的Wagner分级法及美国Texas大学糖尿病足分类方法。正确的分类与分级有助于选择合适的治疗方法和判断糖尿病足的预后。具体治疗措施简述如下。


  2.1 糖尿病足全身治疗全身治疗包括血糖、血脂等代谢控制、扩血管、活血化瘀、抗生素的应用(如存在感染)。

  另外,高压氧可通过收缩血管减轻组织水肿,刺激毛细血管生长和血管形成、增加胶原合成,提高中性粒细胞的杀菌作用,利于伤口愈合,因此可明显降低截肢率,改善患者生活质量,降低死亡率。新近颁布的国际专家共识推荐对于持久缺血或感染的糖尿病足溃疡合并难治性骨髓炎或进展性坏疽性感染,可在标准治疗的基础上加用高压氧。


  2.2 糖尿病足局部治疗


  2.2.1 减压为神经性溃疡治疗的关键, 目前临床上有多种降低足部异常压力的方法如限制站立和行走、使用拐杖、矫形鞋和鞋垫、足底矫形器、全接触支具。研究认为使用完全接触支具是治疗神经性溃疡最有效的减压方法, 被认为是足部减压的“金标准”。


  2.2.2 清创术清创治疗是糖尿病溃疡愈合的首要步骤, 治疗的关键是清除无活力的感染组织,包括坏死的骨质和溃疡周围的硬茧,直到出现新鲜健康的组织边缘。


  2.2.3 细胞因子局部注射目前临床上用于创面修复的细胞主要有角脘细胞、成纤维细胞、胚胎干细胞、表皮干细胞、骨髓间充质干细胞、真皮多能干细胞、脂肪多能干细胞等。虽然细胞治疗备受人们关注,但到目前为止细胞治疗促进慢性创面仍是临床中有待解决的一个难题。


  2.2.4 创面持续负压吸引治疗慢性创面经彻底清创,清除坏死及不健康的组织,并大量碘伏、过氧化氢溶液、等渗盐水反复冲洗,根据创面大小应用负压创面治疗材料覆盖创面并固定,接持续负压吸引,对控制感染、减少毒素吸收、促进创面愈合、提高保肢率有较大的价值。


  2.2.5 自体血小板富集疗法自体外周静脉血经离心、分离、浓缩制得的富血小板血浆为自体富血小板血浆,并与激活剂混合,制成具有黏性的胶状凝块敷于创面。由于血小板的破裂,创面或溃疡表面覆盖一层高浓度的生长因子促进愈合,其中部分成分可以防止创面感染。


  2.2.6 其他多种功能敷料、生物疗法、物理疗法、中医疗法等也在治疗慢性糖尿足溃疡中起着一定的作用。


  2.3 糖尿病足外科治疗


  2.3.1 血管重建术这些病变主要是由于动脉闭塞和组织缺血所致,如果患者病变严重,应该行血管重建术,其方法有血管搭桥术、动脉内膜切除术、经皮血管腔成形术、带蒂大网膜移植术。


  2.3.2 截肢术积极保守治疗仍发生坏疽者,应及时予以截肢。术前最好作血管造影,截肢部位要精确估计、局部循环应作出选择,确保良好的循环高度。


  2.3.3 干细胞移植干细胞移植治疗机制可能为干细胞具有多向分化的能力,能够向缺血区和创伤组织中聚集并分泌细胞因子及促进血管再生和细胞外基质的重建,改善和恢复肢体血流,为创面局部创造一个良好的修复环境。


3 基于精准医学的糖尿病足诊治进展


  当前糖尿病足的诊治主要基于临床表现及辅助检查,但一些临床表现及检查相同的疾病,经过相同临床治疗的效果并不相同,提示现有糖尿病足疾病诊疗远未达到个体化水平。糖尿病足精准医学应当深入研究个体差异对糖尿病足疾病发生、发展的影响,从而实现个体化的疾病“精准预防”与“精准诊治”。


  3.1 胰岛β 细胞复制增殖信号途径研究糖尿病是以临床高血糖为特征的常见病,患者以2 型糖尿病占绝大多数,糖调节的紊乱是主要发病机制,其中涉及胰岛β 细胞功能障碍和外周胰岛素抵抗。胰岛β 细胞是血糖调节的核心, 约占胰岛细胞总数的80%。因此,β 细胞发育分化、功能及数量调节的分子机制是糖尿病基础研究领域的重要科学问题。Dor等发现体内新生的β 细胞主要来源于已标记β 细胞的自我复制,而非干细胞的分化。这一成果结束了以前认为β 细胞的更新来源于胰岛干细胞或组织存留的少量胰岛前体细胞,甚至胰腺腺泡细胞等其他非胰岛素分泌细胞的争论。近年从胰岛素抵抗小鼠模型中分离出的促胰岛生长素,其主要来源于肝脏和脂肪组织,并在妊娠及肥胖等多种胰岛素抵抗状态下, 其mRNA表达水平增强20倍,并能特异性地促进胰岛β 细胞复制增殖,代偿性增加β 细胞的数量。人体血浆中也能检测出该激素。但β 细胞中是否存在该激素特异的受体、其作用机制是通过激素/受体的直接机制, 还是其他间接途径等亟待深入研究。随着基因芯片技术及组学技术的广泛开展,相信更多的分子信号机制将被揭示。近年,干细胞研究为糖尿病的治疗提供了新的发展方向。通过干细胞的定向诱导分化及定植以补充损失的胰岛β 细胞有望使糖尿病得到治愈。目前得到可分泌胰岛素的细胞途径有胚胎干细胞和成体干细胞,其中成体干细胞包括胰腺导管上皮细胞、巢蛋白阳性胰岛前体细胞、肝脏干细胞、骨髓间充质细胞,还有其他组织干细胞的转分化或基因工程技术产物。研究难点仍为干细胞分化率低及免疫排斥方面,若此问题解决将会为糖尿病的根治带来希望。


  3.2 丝裂原激活的蛋白激酶家族与糖尿病足微血管神经病变丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases,MAPKs) 是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实,MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内,在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内, 并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。MAPKs 包括三个亚家族:细胞外调节的蛋白激酶(extracellularregulated proteinkinases,ERKs)、c-Jun 氨基末端蛋白激酶(c-JuN-terminalkinase,JNKs)和p38 蛋白激酶。ERK通路是首先确立的丝裂原激活的蛋白激酶信号传导通路,它在细胞生长、分化和转化方面都起着重要的作用,ERK通路的活化可以引起血管内皮细胞增生、动脉硬化等。Middlemas等发现JNK 和p38蛋白激酶在坐骨神经中以极快的速率双相轴突传导。在糖尿病大鼠中活化的JNK 和p38 蛋白激酶的轴突退化水平远较正常组的退化水平高, 通过JNK和p38蛋白激酶激活的活化转录因子-2同样在糖尿病动物模型中表现出严重的轴突退化。这提示JNK 和p38蛋白激酶很可能是糖尿病足外周神经通路传导异常的发病机制之一,糖尿病患者的高糖状态通过蛋白激酶途径及非蛋白激酶途径可以激活丝裂原激活的蛋白激酶通路,通过阻断丝裂原激活的蛋白激酶的通路可以起到治疗的作用。D98059 是MAPKs的选择性抑制剂。最近研究发现一种神经多肽神经肽Y 可以通过细胞外的信号调节激酶的激活增加胰岛细胞的增殖以及胰岛素分泌的减少。而实验证明D98059 和BIM-1(蛋白激酶C 的抑制剂) 可以阻断神经肽Y介导的ERK1/2的活化。丝裂原激活的蛋白激酶通路和糖尿病足的血管、神经病变有着很多联系,阻断丝裂原激活的蛋白激酶通路将很可能成为治疗糖尿病足的新靶点。


  3.3 细胞凋亡与糖尿病足细胞凋亡也称程序化死亡,是由基因调控的细胞主动死亡过程。它在调控机体发育、维护内环境稳定、组织形型中起重要作用。胰岛素依赖型糖尿病是由于各种凋亡调控机制失衡,从而激发胰岛β 细胞凋亡加速,导致胰岛丧失大量的分泌功能的一种自身免疫性疾病。研究表明,凋亡在糖尿病患者的发展和远期并发症如心血管并发症、糖尿病肾病及其神经损伤、伤口愈合等方面都起了重要作用。胱冬肽酶家族caspases 是一组与线虫CED-3 同源的调控动物细胞凋亡的蛋白酶家族。它的激活是凋亡发生机制中最关键的环节之一, 一旦有凋亡因子激活了caspases,链式反应即发生,瀑布式活化后降解其底物。实验表明,在胰岛素依赖型糖尿病发病及其并发症的发生中有caspases的激活。Yamade等应用caspases-3 抑制剂发现小鼠胰岛β 细胞凋亡减少。高血糖可以激活caspases-3抑制剂发现小鼠胰岛β 细胞凋亡减少,高血糖可以激活caspases-3从而引起血管内皮细胞凋亡、受伤组织周围细胞凋亡, 阻止其修复。此外,Fas/FasL、Bcl-2 基因家族,一氧化氮均在糖尿病足伤口组织的增生及伤口愈合中起着重要的作用。


  3.4 核因子(nuclear facto r NF)-κB 与糖尿病足NF-κB存在于多种类型细胞中且控制多种基因的表达,是一种具有多种多向转录调节作用的蛋白质因子。目前认为糖尿病并发症动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS) 的发病机制糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs) 学说已获得共识,并发现AGEs 过多蓄积可能是糖尿病创面愈合延迟的重要机制。AGEs与其受体(recepto r  fo r  advanced glycation end product,RAGE) 结合通过RAGE / MAPK/ NF-κB 传导通路激活NF-κB,诱导细胞表面促动脉粥样硬化的黏附分子如ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等基因的表达致细胞内的氧化应激,进而导致AS 的发生。Monaco等研究表明人AS 的斑块中NF-κB 被激活, 并且在不稳定的冠状斑块中发现NF-κB  的表达增高。


  NF-κB的激活可被过度表达的IκB  或IκKβ 所抑制,但不被IκKα 或NF-κB 诱导产生的激酶抑制。故Wilson等认为NF- κB 是AS 发生的重要始动因素, 而AS 是2型糖尿病最常见的血管并发症,是导致糖尿病足的主要原因。


  3.5 糖尿病足的基因治疗基因疗法是在基因水平通过基因转移方法,应用基因工程和细胞生物学技术, 将遗传物质导入某类患者的特定细胞内,使导入基因表达,以补充缺失或失去正常功能的蛋白质,或者抑制体内某种基因过量的表达,达到基因替代、基因修正或基因增强、最终治疗疾病的目的。在糖尿病足慢性创面愈合过程中,创面局部血管生成障碍是糖尿病足溃疡迁延不愈的重要原因。因此, 采用促血管新生的办法提高部微循环灌注,改善创面微环境,可显著促进其愈合效率。近年来通过基因技术将具有促进血管新生作用的血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowth facto r,VEGF)基因导入质粒或病毒载体中,使其在病灶局部持续高表达VEGF,进而促进血管形成以及创面愈合。目前,这种治疗己广泛应用于下肢和心肌缺血性疾病的实验研究,显示出VEGF 基因在促血管新生及改善缺血组织血流量方面的优势。国外也有将携带VEGF165 基因的腺病毒载体运用于糖尿病大鼠皮肤创面的研究,结果显示其在明显促进血管生成的同时,显著缩短创面愈合的时间。用于临床阶段的主要有重组人血小板源性生长因子-BB 包括血小板源性生长因子、转化生长因子β1、表皮生长因子等。许多研究表明在糖尿病足神经性溃疡中, 应用重组人血小板源性生长因子-BB 有显著的疗效,20 周内有10%~15%的患者有明显改善。


结语与展望


  综上所述,糖尿病足的精准治疗尚处于基础实验阶段,个别领域如基因治疗目前虽已取得重大突破,但距临床应用还有相当的距离。目前基因组学的蓬勃发展使糖尿病基因治疗找到新的出路,相信通过对胰岛素基因的调控及基因的转染手段两大重要问题的解决,基因治疗糖尿病一定会有光明的明天。美 国提出的“精准医学计划”是顺应时代和科技发展需求的、具有整体思维的新型医学研究计划,是在以往所说的个性化医疗理念基础上,将所有个性化医疗的研究技术与方法、研究资源系统整合,统一布局,建立起整个美国医学界的“精准医学大计划”。中国精准医学计划的实施在借鉴美国精准计划的基础上,还应该注意解决中国特色重大疾病的防控问题, 基础医学研究紧密结合临床需求,建立基于大数据库的科研环境,还要重视开展大规模人群队列的研究。精准医学模式的提出集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系, 体现了现代医学理念“简单到复杂,复杂到精准”的发展趋势,也代表了临床实践发展的方向。与传统糖尿病足诊治模式相比,糖尿病足精准医学旨在把人们对糖尿病足病机制的认识与生物大数据和信息科学整合交叉,并进行精确的分类,为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施,既有生物大数据的整合性,也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性。我们有理由相信,糖尿病足精准医学将带来一场新的医疗革命,并将深刻影响未来医疗模式。

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作者简介
郑月宏
单位:北京协和医院
简介:  主任医师,教授,博士生导师,北京协和医院血管外科主任。   兼任中国微循环学会副秘书长,中国微
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