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他汀不耐受患者的识别及降脂策略
作者:陈曼华[1] 廖华[1] 
单位:湖北省武汉市中心医院[1]  
文章号:W126285  
2018/2/8 12:49:09    
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  以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要危险因素,胆固醇治疗试验协作组(CTT)的荟萃分析证实:LDL-C每降低1 mmol/L,主要心血管风险降低23%,全因死亡率降低10%。近20余年来,他汀类药物作为胆固醇合成限速酶抑制剂,已被众多大规模临床试验一致证实能显著降低心血管事件风险,成为防治ASCVD的基石。

  以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要危险因素,胆固醇治疗试验协作组(CTT)的荟萃分析证实:LDL-C每降低1 mmol/L,主要心血管风险降低23%,全因死亡率降低10%。近20余年来,他汀类药物作为胆固醇合成限速酶抑制剂,已被众多大规模临床试验一致证实能显著降低心血管事件风险,成为防治ASCVD的基石。
   
   通常情况下,他汀的耐受性良好,但也有部分患者在服药过程中出现多种他汀相关症状,包括他汀相关肌肉症状(SAMS),糖尿病和中枢神经系统并发症等。2016年的一项研究显示,在整个他汀治疗过程中有20%~30%患者出现他汀不耐受,5%~6%患者出现他汀完全不耐受。另一项研究则发现,他汀不耐受使冠脉事件风险及再发心梗风险显著增加。


一、他汀不耐受的定义
   
  从2014年开始,已有多个国际组织专门探讨了他汀不耐受的相关问题。目前认为,他汀不耐受作为一种临床综合征,可导致有效他汀剂量降低、他汀依从性下降、他汀中断、LDL-C不达标和患者生活质量下降。他汀不耐受的识别主要有以下4点:1.出现症状和/或标志物异常,不能长期使用或依从他汀治疗;2.经历两次用药/停药/再用药;3.非药物相互作用或疾病(甲减)导致的不耐受;4.不能维持指南推荐的治疗目标。需要注意的是,不能耐受某些他汀或某些剂量不应视为他汀不耐受。当患者只能耐受低于指南推荐剂量的他汀时,可视为部分不耐受。


二、他汀不耐受的危险因素
   
   目前的研究表明:大剂量他汀、高龄、女性、肌痛家族史、既往有肌酐升高、维生素D缺乏、肝肾功能受损、既往有其他降脂药物导致的肌痛病史、未治疗的甲减、钙平衡紊乱、酗酒、亚洲人群、体重指数过低、基因多态性(如CYP450、SLCO1B1等药物及肌肉代谢相关的基因)、糖尿病、过度肥胖或缺乏体育锻炼、和其他食物药物相互反应等均是导致他汀不耐受的高危因素,临床医生需高度关注。

  对于有高危因素的患者,应想到检查甲功、维生素 D 缺乏、肾病、以及增加体育锻炼。建议在开始他汀治疗前按照 FDA 的建议检查相关氨基酸转移酶,对于有强体力消耗的人群,建议使用低/中等剂量他汀,或当天停止使用。对年龄较大的人群,开始剂量应该慎重,严重患者建议缩短他汀治疗。非心脏性大手术、严重外伤的患者应该等待恢复后再行他汀治疗。


三、他汀不耐受患者的降脂策略
    
  近年来,国内外学者针对他汀不耐受的降脂治疗进行了许多探索性的研究。其策略主要包括四大方面:1.改变他汀种类、用法、用量;2.加用或换用非他汀类降脂药;3.新型降脂药PCSK9抑制剂;4.强化生活方式改善。尽管补充辅酶Q10和维生素D可降低患者的LDL-C水平,但临床试验未能证明其获益,因此未获推荐。


1.改变他汀种类、用法、用量
   
   早期的一些研究主要针对他汀转换。因研究发现,通常引起肝脏转氨酶升高的他汀以脂溶性他汀为主,于是研究者就提出对此类患者应该转换为水溶性他汀。但是,GRACE研究却颠覆了这一观点。目前认为,他汀转换仅对少数患者有效,且具体如何转换尚无定论。
   
   其后的许多研究开始探索更换他汀的给药方式,并且取得了不错的临床效果。间断给药的方式包括隔日1次、每周3次、每周2次和每周1次。目前较为推荐的是选择阿托伐他汀和瑞舒伐他汀隔日1次给药。这两种药物的半衰期符合间断给药的要求。一项针对13项RCT的Meta分析显示,与每日给药相比,隔日给药(特别是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)耐受性高,且同样可有效降低LDL-C。
   
   还有研究表明,暂停他汀使用一段时间后再次启用或换用他汀治疗可能有效。推荐在再次启用他汀之前设置一个药物清除期,用于缓解症状。不同患者的清除期可能存在差异。


2.加用或换用非他汀类降脂药
   
   依折麦布是目前唯一获批用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。IMPROVE-IT研究显示在他汀治疗的基础上加用依折麦布能够降低心血管事件。英国NICE指南建议他汀不耐受的原发性高胆固醇血症患者服用依折麦布。我国成人血脂异常防治指南推荐对于中等强度他汀治疗不耐受者,可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。
   
  美国宾夕法尼亚大学对于服用他汀出现肌痛而停药者给予红曲提取物进行治疗,结果显示红曲的降脂作用明确,并且不引起患者肌酸激酶和肝脏转氨酶的升高,证实天然红曲提取物治疗他汀不耐受患者安全有效。国内由阜外心血管病医院牵头组织的“九五”科技攻关项目研究结果则表明,血脂康具有确切的调脂作用,同时副作用发生率低。笔者亲身体会,多例他汀不耐受者换用血脂康虽LDL-C降幅不及他汀,但肝功能损害及肌痛发生率显著低于他汀,长期服用安全有效。
   
  此外,非诺贝特可以降低LDL-C,但尚无证据显示可降低ASCVD事件。烟酸已被证明可以在未用他汀的患者中减少ASCVD事件。


3.新型降脂药PCSK9抑制剂

   
  PCSK9抑制剂是一类单抗药物,其靶点是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的蛋白,该蛋白可降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。2017年ACC年会上公布了首个评估PCSK9抑制剂依伏库单抗(Evolocumab)对心血管终点事件影响的FOURIER研究。结果显示,依伏库单抗可使LDL-C从中位数92 mg/dl降至30 mg/dl,降幅达59%。在中位数26个月间,与安慰剂相比,依伏库单抗能够使主要终点事件降低15%。2017年欧洲PCSK9抑制剂临床指南推荐极高危的ASCVD患者,不能耐受三种及以上他汀类药物的适宜剂量者使用PCSK9抑制剂。
  
  目前,已获得欧美批准上市的PCSK9抑制剂有Repatha (Evolocumab)和Praluent(Alirocumab)。国内君实生物自主研发的JS002也已正式获得CFDA颁发的药物临床试验批件。


4.强化生活方式改善
   
  良好的生活方式包括健康饮食,保持正常体重,避免烟草制品和规律运动。生活方式改变对不能耐受治疗的SAMS患者尤为重要。

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作者简介
陈曼华
单位:湖北省武汉市中心医院
简介:  武汉市中心医院心血管内科主任,主任医师,教授,硕士生导师   旅日访问学者,享受国务院特殊津贴
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