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替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征的研究进展
作者:林英忠[1] 甘剑挺[1] 
单位:广西壮族自治区人民医院[1]  
文章号:W126286  
2018/2/8 13:18:21    
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  急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)是冠脉内不稳定斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的急性心肌缺血综合征。过去十年,阿司匹林联合氯吡格雷是ACS患者抗血小板治疗的基石。然而,氯吡格雷对血小板活性抑制力低、起效慢、个体差异大,有报道约15%~48%的患者存在氯吡格雷低反应现象[1-4]。近年来,一些新型P2Y12受体拮抗剂如普拉格雷及替格瑞洛为DAPT带来一些新的观点。

  急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)是冠脉内不稳定斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的急性心肌缺血综合征。过去十年,阿司匹林联合氯吡格雷是ACS患者抗血小板治疗的基石。然而,氯吡格雷对血小板活性抑制力低、起效慢、个体差异大,有报道约15%~48%的患者存在氯吡格雷低反应现象[1-4]。近年来,一些新型P2Y12受体拮抗剂如普拉格雷及替格瑞洛为DAPT带来一些新的观点。替格瑞洛是一种可逆的、直接作用于血小板二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)的新型P2Y12受体拮抗剂,具有起效快、抗血小板聚集强度高且作用稳定、停药后迅速恢复血小板活性等优点[8-12],应用于各类ACS患者可以进一步减少心血管死亡、再次血运重建、再次心肌梗死等发生率,并且不增加主要出血事件的风险[13-15]。本文针对替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征的研究进展进行综述。

1.替格瑞洛的研发历史

   P2Y12受体的激活是血小板活性的起始步骤,通过级联反应将信号放大,引起强效而迅速的血小板聚集,同时还增加血小板颗粒的释放和增强血小板促凝活性。因此,P2Y12受体是一个较理想的抗栓治疗靶点。噻吩吡啶类药物(包括氯吡格雷、普拉格雷等)属于前体P2Y12受体拮抗剂,进入体内后须在肝酶CYP2C19的作用下成为具有活性的代谢产物进而发挥作用。该类药物的作用强度相对不稳定,且作用不可逆,将对临床中可能出现的中断治疗(如需要接受冠脉旁路移植术等)或中止治疗(如出现严重出血等)带来可预期的住院周期延长、严重出血事件增加等。因此,研发出作用可逆、稳定的P2Y12受体拮抗剂替代现有抗血小板聚集药物成为研究热点。替格瑞洛是第一种获得FDA批准上市的直接、可逆的P2Y12受体拮抗剂,I期临床试验中单次给药试验表明给予负荷量替格瑞洛后,血小板聚集抑制率(Inhibition of platelet aggregation,IPA)可在2小时内达到88%~95%,2~8小时内可达到88%~100%[16-18],见图1
        
                图1 替格瑞洛、氯吡格雷和安慰剂的ONSET IPA及OFFSET IPA

 
  注:ONSET IPA:首次给药2h后IPA值。OFFSET IPA:末次给药后4-72小时IPA值。*p<0.0001;‡p<0.005;ticagrelor vs. Clopidogrel。

2.替格瑞洛的临床作用

  替格瑞洛的经典临床研究包括DISPERSE[19]、DISPERSE-2[14]、ONSET/OFFSET[18]、RESPOND[20]、PLATO[9]等。表1对上述5个研究做了汇总。基于现有的证据,替格瑞洛对比氯吡格雷表现出更强效抗血小板聚集作用,在获得更多临床获益的同时并未增加主要出血风险。

               表1 最近发表的一些替格瑞洛和氯吡格雷的研究


                                  注:CAD=冠状动脉粥样硬化性疾病。 P<0.05有统计学意义

3.替格瑞洛的安全性

  替格瑞洛最常见的不良反应为出血,DISPERSE-2研究结果表明替格瑞洛(90mg b.d.)组和替格瑞洛(180mg b.d.)组及氯吡格雷(75mg o.d.)组三组间全因死亡率、心血管死亡率、主要出血事件和致死性大出血发生率无显著性差异,但替格瑞洛(180mg b.d.)组在随访4周、12周时小出血发生率明显增加[14]。另一些研究得到了不同的结论,PLATO研究纳入了18624例ACS患者,随访结果表明替格瑞洛(90mg b.d.)与氯吡格雷(75mg o.d.)组间主要出血风险无显著差异[9]。2016年公布的大禹研究纳入了中国21个省、市、自治区104个医疗中心的2004例ACS患者,随访1年,中国人群ACS患者中威胁生命/致命性大出血发生率为0.8%,主要心血管不良事件发生率为4.2%,其中心血管死亡发生率为2.5%,非致死性MI为0.9%,提示替格瑞洛在中国人群ACS的应用中具有较好的安全性。

  替格瑞洛的其他不良反应还可见于呼吸困难、心室停顿、肾功能受损等,但多数患者有良好的耐受性,并在停药后大部分可缓解甚至恢复至基线水平[9,18-20,23-24]。

4.小剂量替格瑞洛在东亚人群中的应用研究

  基于最近发表的一系列前瞻性、多中心、双盲、临床随机对照研究结果,替格瑞洛90mg.bid.联合阿司匹林在中国及欧美指南中均作为ACS药物治疗中的一线推荐,而上述研究中东亚人群所占比例极低,但目前已有报道,在标准剂量给药下中国人群替格瑞洛及其活性代谢产物 AR-C124910XX 的血药浓度比欧美人群高约 40%,结果提示中国人群对替格瑞洛的利用度可能与欧美人群存在差异,且亚洲人群体质量普遍较欧美人群低,因此对于东亚人群替格瑞洛的最佳剂量成为新的焦点。近年来关于低剂量替格瑞洛在临床应用中的研究得到广泛关注,有文献报道[25],在中国人群健康志愿者中,各时间位点标准剂量替格瑞洛组与1/2标准剂量替格瑞洛组之间血小板聚集抑制率(IPA)无显著差异,并均高于同期标准剂量氯吡格雷治疗组。Hiasa等的研究纳入了118例日本稳定型心绞痛患者[26],随机给予1/2标准剂量替格瑞洛治疗与标准剂量氯吡格雷治疗,随访4周,1/2标准剂量替格瑞洛治疗组IPA显著高于标准剂量氯吡格雷治疗组,且MACE事件发生风险显著低于氯吡格雷治疗组。He等的研究也得到了类似的结果[27]。与此同时,Bonaca等[28]和 Robert等[29]的研究提示60mg替格瑞洛治疗组次要出血、呼吸困难且因不良反应导致药物治疗中断的发生率均较标准剂量替格瑞洛治疗组显著下降。

5.总结与展望
  
   PCI作为ACS治疗的主流方式,在过去的数年里取得了跨越式的发展,一些过去认为不可攻克的难题如左主干病变、分叉病变及冠脉慢性闭塞性病变正在被征服。与此同时,国内胸痛中心也在飞速发展,越来越多的STEMI患者接受了直接PCI治疗。这些都对抗血小板聚集药物提出了更高的要求,但主流的药物氯吡格雷存在着起效慢,不可逆性结合P2Y12受体及氯吡格雷抵抗现象。替格瑞洛作为一种新型P2Y12受体拮抗剂在一定程度上可以改善这种缺陷,其直接作用于血小板P2Y12受体,无需经肝酶代谢,可在短时间内达到高水平的IPA,并且与P2Y12受体的结合具有可逆性,停药后迅速恢复血小板聚集活性,在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及临床获益[30-33]。因此,替格瑞洛与氯吡格雷相比更契合当前迅速发展的PCI治疗尤其是STEMI直接PCI治疗方式[34-35]。PLATO等临床研究证实了替格瑞洛对比氯吡格雷能降低心血管死亡率、全因死亡率及心肌梗死发生率,但其出血风险的安全性仍有待更多的研究证实。基于现有的证据,替格瑞洛更适合高危缺血风险、高危死亡风险ACS患者,且在东亚人群中,低剂量替格瑞洛可能与标准剂量替格瑞洛得到相同的获益,但在安全性上优于标准剂量。

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作者简介
林英忠
单位:广西壮族自治区人民医院
简介: 林英忠,男,汉族,中共党员,现任广西壮族自治区人民医院院长、院党委副书记,主任医师,硕士生导师
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