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血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696对高血压及心力衰竭的作用
作者:马岳[1] 丛洪良[1] 
单位:天津市胸科医院[1]  
文章号:W126333  
2018/2/11 9:36:03    
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一、概述   高血压是一种常见的慢性非传染性疾病。截止到2012年,我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%[1]。同时,高血压被视为心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、中风等疾病的重要危险因素[2]。由此可见,高血压已经严重威胁到我国人民的健康。
一、概述
  高血压是一种常见的慢性非传染性疾病。截止到2012年,我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%[1]。同时,高血压被视为心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、中风等疾病的重要危险因素[2]。由此可见,高血压已经严重威胁到我国人民的健康。

  对于高血压的药物治疗,目前常用的药物有以下五类,即:利尿剂、β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)、血管紧张素2受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers, ARB)、钙拮抗剂[3]。

  心力衰竭(heart failure, HF)简称心衰,是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍,不能将静脉回心血量充分排出心脏,导致静脉系统血液淤积,动脉系统血液灌注不足,从而引起的心脏循环障碍症候群。心力衰竭并不是一个独立的疾病,而是心脏疾病发展的终末阶段。随人口老龄化及城镇化进程的加速,中国心血管病呈明显上升趋势,且心力衰竭发病率高、预后差,年病死率高达30%-40%[4]。根据射血分数(ejection fraction, EF)的不同,心衰可分为EF<50%的射血分数降低的心衰(HF with reduced EF, HFrEF)以及EF≥50%的射血分数保留的心衰(HF with preserved EF, HFpEF)。药物治疗在心衰的治疗中具有重要的意义。如今心衰治疗的目标已经不仅仅是缓解临床症状及体征,同时还要改善心衰再住院以及病死率等远期预后。慢性心衰的药物治疗从最初的强心、利尿、扩血管等改善短期血流动力学,转变为抑制神经内分泌系统以延缓心室重构、提高生活质量、降低住院率和病死率的长期策略[5]。

  LCZ696作为一种治疗心血管系统疾病的新型药物,通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统及脑啡肽酶的双重抑制,对高血压有一定的治疗效果,并可改善慢性心衰患者远期预后,同时有较高的安全性。

二、相关机制

1.RAAS系统


  肾素由肾脏入球小动脉的进球细胞合成,当人体内血压下降、肾单位超滤液(原尿)中氯化钠浓度下降及交感神经兴奋时分泌,通过肾静脉进入血液循环[6]。肾素作用于血管紧张素原,使血管紧张素原水解产生血管紧张素-1(angiotensin-1,AngⅠ),AngⅠ经过肺及肾脏时,在血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme , ACE)的作用下,转变为血管紧张素-2(angiotensin-2, AngⅡ),AngⅡ有强烈的收缩血管的作用,与血管紧张素受体-1结合,可以刺激肾上腺皮质的球状带分泌盐皮质激素,即醛固酮,使肾脏重吸收钠离子增加,重吸收水增加,钾的重吸收减少,起到“保钠、排钾、保水”的生理作用。同时,醛固酮还可以刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌,并通过增加交感神经递质以及提高特异性受体的活性,使交感神经作用增强,血压升高。这个从肾素开始,到生成醛固酮的调节系统,称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)[7]。

  在目前高血压治疗的常用药物中,ACEI、ARB及部分类型的利尿剂(如螺内酯),均通过抑制RAAS发挥作用。ACEI类药物通过抑制血管紧张素转换酶,从而抑制血管紧张素-1向血管紧张素-2的转化,进而减少血管紧张素-2的合成以降低RAAS的活性。ARB类药物主要通过选择性阻断血管紧张素受体-1,从而阻断了血管紧张素2收缩血管,升高血压,促进醛固酮分泌、水钠潴留及交感神经兴奋等作用,产生与ACEI相似的药理学作用[8]。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂,可阻断Na+-K+和Na+-H+交换,使Na+、Cl+和水排泄增多,K+、Mg2+和H+排泄减少,产生利尿的作用。除此之外,螺内酯还可通过拮抗醛固酮作用,发挥抑制高血压患者体内的醛固酮逃逸及胰岛素抵抗、改变血管平滑肌张力、减弱血管对去甲肾上腺素的加压反应、防止血管重构等作用,从而获得良好的降压效果[9]。

  自上世纪起,相关研究在确认神经内分泌系统对心衰的作用方面取得了显著的进步,研究发现交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心衰的进展中均起到重要的作用。β肾上腺素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂以及血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素2受体拮抗剂已经成为治疗慢性心衰的基石,前者作用于交感神经系统,而后三者作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统[10]。通过抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统,可显著抑制心室重构及心肌纤维化,进而改善心衰患者预后。

2.利钠肽系统

  利钠肽是一组具有生物学活性的多肽,其生理作用包括利钠、利尿、舒张血管、抗细胞增殖等,其在维持机体血压稳定、水盐平衡中起到重要作用。目前为止,利钠肽家族包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP),脑利钠肽(Brain natriuretic peptide, BNP)和C型利钠肽(C-type natriuretic peptide, CNP)。ANP主要由心房合成,以126个氨基酸的ANP 前体储存于心房特殊的分泌颗粒中,当心房收到扩张及牵拉的刺激时,ANP前体释放,分解为成熟的ANP进入血液循环,并作用于心脏、肾脏等器官和组织中。BNP主要由心室合成及分泌[11]。CNP主要作用于中枢神经系统及内皮,不参与血液循环,主要以旁分泌和自分泌的方式调节血管平滑肌张力和血流[12]。

3.脑啡肽酶及LCZ696

  在人体中,脑啡肽酶(Neprilysin, NEP)可分解利钠肽,减弱利钠肽维持血压稳定的作用,因此,阻断NEP可增强利钠肽系统在人体内的活性作用,从而维持血压的稳定。同时,相关研究证实对脑啡肽酶的阻断可抑制醛固酮的活性[13],进而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。但除此之外,NEP同样会抑制一些其他物质的活性,如:缓激肽、p物质、肾上腺髓质素、胰高血糖素、内皮素-1、血管紧张素等,这些物质中既有扩张血管的物质,如:缓激肽、利钠肽;也有收缩血管的物质,如:内皮素-1、血管紧张素[14],特别是血管紧张素2,其会增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。因此,并不能确定通过单纯抑制NEP,即单纯应用NEP抑制剂而产生的对血压以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。

  根据NEP的作用特点,理论上可以通过阻断NEP抑制剂对血管紧张素的激活效应,抑制其收缩血管的作用,从而单独发挥其舒张血管,进而降低血压及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的效果。最初被联合应用的药物是依那普利和NEP抑制剂,即奥马曲拉。奥马曲拉是一种ACE/NEP双重抑制剂,是第一种对RAAS及利钠肽系统起到双重抑制的药物。在大规模的临床试验中,其对高血压的疗效强于依那普利(ACEI类药物),对心衰患者的症状及预后也有一定改善[15],但严重的血管性水肿的患病率有所增加[16],故现应用较少。

  LCZ696是一种新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI),其成分包括缬沙坦(ARB类药物)及脑啡肽酶抑制剂的前体AHU377。AHU377在体内通过酶的作用可代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657[17]。

三、LCZ696对高血压的治疗作用

  在药物代谢动力学及药效学的研究中,LCZ696中的缬沙坦和AHU377均可快速被人体吸收,二者分别在给药后1.7-2.2小时及0.5-1.1小时达到最大血浆浓度[18]。AHU377也可快速转化为LBQ657,在给药后1.9-3.5小时达到最大血浆浓度。在一项关于LCZ696与缬沙坦降压作用的研究中,将1328名患有轻度或中度高血压的受试者随机分为八组,在八周的治疗过程中,八组受试者分别服用100mg、200mg、400mg的LCZ696,80mg、160mg、320mg的缬沙坦,200mg的AHU377以及安慰剂[19]。观察在八周的治疗期间,三组单剂量药物配对(100mgLCZ696和80mg缬沙坦、200mgLCZ696和160mg缬沙坦、400mgLCZ696和320mg缬沙坦)中受试者静坐时平均舒张压、收缩压及脉压的差异。研究结果表明,在200mgLCZ696和160mg缬沙坦组及400mgLCZ696和320mg缬沙坦组中,静坐时平均舒张压及收缩压有显著差异,LCZ696组相较于缬沙坦组,血压有显著降低。同时200mgAHU377组对平均舒张压及收缩压的降低作用优于安慰剂组[20]。除此之外,对427位受试者进行动态血压监测的队列研究,结果显示,200mg及400mg LCZ696组中平均动态收缩压均有显著下降,平均动态舒张压没有明显差异,同时在这两组受试者中,静坐及动态脉压也有显著下降。在200mg及400mgLCZ696组中,血浆ANP及环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP,为脑啡肽酶的第二信使)有显著的增加。在缬沙坦及LCZ696组中,可观察到血浆肾素浓度的增加[19]。

  在另一项对亚洲人群进行的研究中,受试者随机分为四组,分别接受100mg、200mg、400mg的LCZ696及安慰剂,进行为期8周的处理。结果显示,在362名完成实验的受试者中,三个剂量的LCZ696相较于安慰剂,对收缩压、舒张压及脉压均有显著的降低作用。同时,对受试者进行24小时、日间及夜间的动态血压监测,三个剂量的LCZ696相较于安慰剂,对收缩压、舒张压及脉压也有显著的降低作用,且相对于西方人群,其降低血压的作用在亚洲人群中更为显著。安全性方面,研究中没有血管性水肿及死亡的病例出现,其他不良事件(如鼻咽炎、上呼吸道感染、眩晕)的发生率较低,和剂量无相关关系。由此看出,
LCZ696可以显著地降低血压,尤其对于亚洲人群,并且有良好的安全性[18]。另一项为期52周的研究在上述研究基础之上进行,是第一个在原发性高血压患者中研究LCZ696的长期安全性、耐受性及有效性的研究,共有341名完成上述8周研究的患者参与了此次为期52周的研究。研究中患者接受LCZ696治疗的剂量为每日200mg,4周后对于血压未得到有效控制的患者,剂量增加到每日400mg。4周之后对于血压仍未得到控制的患者,每4周增加5-10mg的氨氯地平及6.25-25mg的氢氯噻嗪。研究结果表明,采用LCZ696治疗后,患者的平均静坐收缩压和平均静坐舒张压与基线血压相比均有显著下降。整体血压控制、平均静坐收缩压和平均静坐舒张压的有效率分别为75.3%、90.6%和87.6%。在全部341名患者中,有320人完成此次研究,其中7名(2.1%)患者因不良事件未能完成此次研究。不良事件及严重不良事件的发生率分别为63.9%和3.8%。研究中没有死亡病例出现,潜在的低血压表现也较少见。由此可见,在高血压患者中长期应用LCZ696总体上安全,并有良好的耐受性,同时在LCZ696的长期作用下,血压相较于基线有显著降低[21]。

  在最近的一项研究中,32名平均静坐收缩压大于等于140 mm Hg(在2到5周抗高血压治疗的洗脱期之后)且肾小球滤过率估算值大于等于 15 且小于60 ml min - 1 1.73 m - 2 的日本患者接受了为期八周的 LCZ696治疗。初始剂量为每人每日100mg LCZ696,在血压没有得到充分控制(平均静坐收缩压大于等于130 mm Hg 或平均静坐舒张压大于等于 80 mm Hg)且没有安全风险(血浆钾大于5.5 mEq l-1,与基线相比血浆肌酐增加大于等于20%,或者有潜在的和增加研究药物剂量相关的安全问题)的患者中,从第二周起给予每日200mg LCZ696的连续治疗。而对于在总共四周的治疗之后血压仍未得到充分控制的患者,
LCZ696的剂量将会加倍到每日400mg。有25名患者的肾小球滤过率估算值大于等于30且小于60 ,有7名患者的肾小球滤过率估算值大于等于15 并且小于30。研究结果显示,有14名患者出现轻度不良事件,没有严重不良事件及死亡病例出现,无眩晕、低血压的病例以及其他和低血压相关的事件。肌酐,钾,血尿素氮及肾小球滤过率估算值的改变均无临床意义。所有患者的平均基线血压为151.6/86.9 mm Hg,治疗两周之后平均血压降至138.2/81.7 mm Hg,治疗四周之后降至132.2/80.1 mm Hg,均有统计学意义。平均静坐收缩压的下降在治疗六周(132.5 mm Hg)及八周(131.2 mm Hg)之后保持稳定。平均静坐舒张压在治疗六周后降至79.4 mm Hg,在治疗八周(78.8 mm Hg)后保持稳定。和基线血压相比,平均静坐收缩压及平均静坐舒张压分别平均下降20.5 mm Hg和8.3 mm Hg。在治疗八周后,尿蛋白肌酐比(UACR)的几何均数从治疗之前的7.3 mg mmol - 1下降至6.2 mg mmol – 1,下降的几何均数为15.1%。由实验结果可以看出,LCZ696对于有高血压及肾功能不全的日本患者大体上是安全的,并且有着良好的耐受性,在不影响肾功能的同时可以有效地降低血压[22]。

四、LCZ696对心衰的治疗作用

  关于LCZ696治疗心衰患者的研究进展相对较快。PARAMOUNT研究是一个II期的随机双盲的研究,入选了纽约心脏病协会心功能分级II-IV级的射血分数保留的心衰患者301人,将其分为两组,分别接受为期12周的LCZ696或缬沙坦的治疗,最后比较两组患者体内NT-proBNP水平。12周之后,LCZ696组患者的NT-proBNP水平较缬沙坦组有显著的下降。在36周的治疗后,相较于缬沙坦组,LCZ696组患者的左心房容积和大小有明显下降,同时,LCZ696组患者的心功能分级有所改善[23]。

  PARADIGM-HF研究是一个三期的双盲实验,随机将8442名纽约心脏病协会心功能分级II-IV级且射血分数≤40%(后期修订为≤35%)的心衰患者分为两组,两组患者分别接受一日两次的LCZ696 200mg或依那普利10mg的治疗,除此之外均为标准的心衰治疗。服用任何剂量的ACEI或者ARB的患者均可以纳入研究,但所有患者在筛选之前需接受与每日服用依那普利10mg至少4周同等治疗效果的ACEI或ARB药物的治疗。符合标准的患者可被纳入研究,在最初的导入期中,受试者需将之前服用的ACEI或ARB类的药物换作依那普利10mg每日两次并持续两周。若可以耐受,在第二阶段导入期中受试者将会接受额外4-6周的LCZ696的单盲治疗,最初的剂量为100mg每日两次,后期会增加到200mg每日两次。在两次导入期内均可耐受药物治疗的受试者,将会被随机安排到依那普利10mg每日两次或LCZ696 200mg每日两次的双盲治疗组中。研究的主要终点为心血管因素导致的复合性死亡及由于心衰而住院治疗。研究由于LCZ696显著的临床收益而被提前终止,在随访的27个月中,相较于依那普利组,
LCZ696组患者在因心血管导致的死亡上有20%的下降,在因心衰住院上有21%的下降,同时LCZ696改善了心衰患者的症状及生活质量。除此之外,LCZ696组的全因死亡率有16%的下降。在不良反应方面,接受LCZ696治疗的14%的患者有低血压情况出现,依那普利组为9%,然而因低血压而终止治疗的患者人数,两组相比并无显著差异。非严重性的血管性水肿在LCZ696组患者中更常见,但差异并不显著。而出现干咳、高血钾以及血清肌酐升高的患者在LCZ696组中明显减少。在后期的数据分析中发现,LCZ696在降低心源性猝死及心衰恶化引起的死亡上要优于依那普利[24]。

  除此之外,研究者在组织水平同样进行了相关研究,Von Lueder等人随机将心肌梗死后的成年雄性鼠分为两组,分别接受LCZ696及赋形剂治疗。最后的结论表明,LCZ696组的小鼠有更高的左心室射血分数及功能,更低的左心室舒张末直径以及更低的心脏质量。除此之外,LCZ696显著的减少了坏死周围区域及远端心肌的纤维化,说明LCZ696可以有效的抑制心肌重构。研究证实ARNI介导的对肥大和纤维化的抑制可以减弱心脏重构及心肌的功能紊乱[25]。

五、目前的局限性

  脑啡肽酶参与人体内多种多肽的代谢和分解,其中包括β淀粉样蛋白1-42。在体外试验中,向小鼠脑内注入脑啡肽酶抑制剂甘氨酸,会使β淀粉样蛋白1-42集聚在海马区[26]。而β淀粉样蛋白1-42的积聚在阿尔茨海默病的发展中起到重要的作用[27]。高血压被认为是破坏血脑屏障的因素之一,高血压患者血脑屏障受损[28],脑啡肽酶抑制剂更易通过血脑屏障进入脑内,通过抑制脑啡肽酶的活性使β淀粉样蛋白1-42积聚,故脑啡肽酶抑制剂可能会增加阿尔茨海默病在高血压患者中的发病率。

  脑啡肽酶抑制剂通过对脑啡肽酶活性的抑制,可以抑制利钠肽的分解。利钠肽系统可以加强脂肪细胞中三酰甘油的分解,通过脂肪细胞释放未被酯化的脂肪酸,从而加强脂肪酸被心脏及骨骼肌摄取,同时增强氧化能力和能量耦合[29]。通过这些作用,利钠肽系统可以为心脏提供能量底物,并增强机体对胰岛素的敏感性。与之相反,在骨骼肌细胞中,脂类的动员和脂肪的氧化可以导致显著的恶病质[30]。

  在前期的LCZ696对高血压作用的研究中所选取的样本均是轻中度高血压患者[18] [19] [21],而LCZ696在广泛应用于临床之前,需要对其在重度高血压患者中的疗效进行更加深入的研究。

  另一个需要关注的问题是LCZ696是否会增加血管性水肿的发生风险。在对奥马曲拉的研究中,在黑种人群中血管性水肿出现的病例要多于白种人群[16]。因此,对于LCZ696导致血管性水肿的风险,需要在黑种人人群中做更深入的研究。

  另外,目前在LCZ696应用于伴有肾功能不全的高血压患者的研究中,只有日本地区的患者参与了试验[22]。此后需要对LCZ696在各个地区伴有肾功能不全的患者中的疗效及安全性进行进一步的研究。

  PARADIGM-HF研究中,主要筛选的人群为白色人种,男性,纽约心脏病学分级II级的心衰患者,缺乏对黑色人种、女性及严重心功能不全患者(NYHA分级IV级)患者的研究,因而会使研究的普遍性有所降低[31]。

  除此之外,脑啡肽酶抑制剂中的活性成分LBQ657通过肾脏被清除,因而在肾功能受损的正常血压患者中,LBQ657可能会导致低血压[32]。虽然在试验中无低血压及相关临床表现出现[21] [22],但还需大量实验证实LCZ696是否会导致低血压。

六、总结

  相较于单纯使用ARB类药物,ARNI可以在无并发症的原发性高血压患者中显著的降低血压,其对RAAS及NEP的双重抑制作用有着良好的降压效果,安全性也得到广泛的肯定,同时对于慢性心衰患者的预后有明显改善,但是对于其与阿尔茨海默病的关系,及可能导致的脂类代谢异常及低血压的作用还需进一步研究。除此之外,还需进行更多的大规模的临床试验,以评估其在不同地域人群中的疗效及安全性差异、在重度高血压及心衰患者以及合并其他疾病的高血压患者中长期应用后的结果。
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