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关于胸主动脉疾病患者及其亲属的遗传学及心血管检查
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W126487  
2018/3/1 9:21:21    
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胸主动脉瘤 | Thoracic Aortic Aneurysm, TAA   是由于各种原因造成的胸主动脉壁局部或弥漫性向外扩张或膨出,逐渐发展成梭形或囊状的瘤样改变。早期患者往往没有任何不适症状,然而当瘤体破裂或形成夹层时,患者感到剧烈胸痛甚至猝死,严重威胁生命。患者的早期诊断及高危亲属的筛查,可为预防性手术提供时机,有效降低心血管不良事件的发生。   TAA具有较强的遗传因素,约20%的患者具有明显家族史。

胸主动脉瘤 | Thoracic Aortic Aneurysm, TAA

  
是由于各种原因造成的胸主动脉壁局部或弥漫性向外扩张或膨出,逐渐发展成梭形或囊状的瘤样改变。早期患者往往没有任何不适症状,然而当瘤体破裂或形成夹层时,患者感到剧烈胸痛甚至猝死,严重威胁生命。患者的早期诊断及高危亲属的筛查,可为预防性手术提供时机,有效降低心血管不良事件的发生。

  TAA具有较强的遗传因素,约20%的患者具有明显家族史。近年来发现的TAA致病基因逐渐增多,通过对TAA致病基因的检测可帮助实现疾病早期诊断及高危亲属筛查。然而,如何对TAA患者进行遗传学评估及家属筛查,现有国际指南缺乏具体的指导。2017年发表在Int J Cardiol(国际心脏病学杂志)上的这篇“关于胸主动脉疾病患者及其亲属的遗传学及心血管检查的专家共识”,旨在为TAA患者的遗传学评估及家属筛查提供具体的指导方案。

TAA的定义 

  
一般成人:主动脉直径≥40mm;

  矮小成人和儿童:计算Z值(体表面积与主动脉直径相关性):矮小成人Z值≥2.0,儿童Z值≥3.0;

  具有Turner综合征的成年女性:主动脉大小指数(Aortic size index, ASI)>2.0 cm/m2。

提示遗传性TAA的因素

  主动脉直径:虽然没有足够的科学依据,但专家组一致倾向于认为,遗传因素导致的主动脉扩张更为严重,通常主动脉直径≥ 45mm,非遗传因素导致的TAA通常< 45mm。40-45 mm的患者,需要结合年龄、体型大小、家族史、主动脉形态等多因素进行逐一分析。

  传统心血管高危因素:年龄和高血压是TAA发生的重要危险因素。一般50岁以下的患者,不管有无高血压,以及50-60岁无高血压的患者,是遗传性TAA的可能较大。

  阳性家族史:至少一个一级或二级亲属具有以下特征:

  胸主动脉瘤/夹层;

  60岁以前被诊断出动脉树以外的地方存在动脉瘤或夹层;

  先天性左心缺陷(如先天性主动脉瓣狭窄或二叶主动脉瓣),或动脉导管未闭;

  45岁之前猝死。

  综合征型临床表现:如果患者具有综合征型临床表现,则是遗传因素导致TAA的可能性大大增加,具体可参见原文表1。

先证者的基因检测

  若患者符合马凡综合征2010年修订版Ghent标准,可直接做FBN1基因检测;

  若患者没有综合征的表现,建议采用新一代测序(NGS)的方法,进行基因组合检测,至少要包含的核心基因有ACTA2, COL3A1, FBN1, FLNA,MAT2A, MFAP5,MYH11,MYLK, NOTCH1, PRKG1, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1,TGFBR2,其它可以包含的基因有BGN, COL1A1, COL4A5, COL5A1, COL5A2, EFEMP2, ELN, FBN2, LOX, PLOD1, SKI, SMAD2, SMAD4, FOXE3, GATA5, SLC2A10;(更多基因与疾病表型信息可参见原文);

  伴发神经精神异常(如智力障碍)或多种先天性异常的TAA患者,还建议通过染色体微阵列芯片的方法筛查拷贝数变异;

  此外,TAA还可能是其它疾病的罕见表现,如Alagille综合征、Noonan综合征、1型多发性神经纤维瘤等,这种情况下应进行相关疾病的靶向基因测序。

亲属的心血管筛查

  谁需要筛查?

  若在先证者中检出了致病变异位点,则建议在相关亲属中进行基因筛查,检测与先证者相同的致病变异位点,然后对携带变异位点的亲属进行心血管筛查;

  若在先证者中未检出致病变异位点,则建议对所有高危一级亲属(父母、兄弟姐妹和子女)进行心血管筛查(见图1)。

  什么时候筛查?

  已检出致病变异位点,则依据特定基因相关指南进行筛查;

  若未检出致病变异位点,则筛查的时间取决于有无家族史:

  家族史阳性——对高危家属进行紧密监测:

  建议从25岁或家庭中最小患者发病年龄-10岁的时候(若最小患者发病年龄<25岁)开始筛查;
  
  如果初次筛查无异常,则每隔5年再检查,如果主动脉直径很小或一直稳定,也可间隔10年再检查;

  一般来讲65岁以后就不必再监测了,但如果首次筛查是在60岁以后,还是建议至少隔5年再查一次。

  家族史阴性——一般一次筛查即可,不过如果筛查是在40岁以后进行的,则可以考虑50岁以后再查一次。

  如何筛查?

  对高危家属的心血管筛查首选经胸超声心动图(TTE)的方法;

  初次评估时,建议也做CT(计算机断层扫描)或MRI(核磁共振成像)检查,以确认TTE观测不佳的部位是否存在动脉瘤;

  此外,鼓励常规筛查腹主动脉;

  如果患者存在胸主动脉以外的动脉瘤、夹层或动脉扭曲,通常建议进行更广泛的动脉筛查;

  如果家族中有≥2位主动脉瘤/夹层患者,通常建议再筛查有无颅内动脉瘤。



  TAA患者发生致命性极高的主动脉夹层或破裂前往往都无临床症状,因此预防性治疗很重要,可挽救患者生命。因此我们需要识别哪些人具有发生胸主动脉瘤的高风险。在目前没有详细国际指南的情况下,专家组提出了一套对TAA患者进行遗传学评估及家属筛查的具体指导方案。由于缺乏高质量证据,专家组的建议大多是基于专家们的共识而建立的,随着新数据的产生,这些专家共识可能会被修订和更新。





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