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利伐沙班和低分子肝素用于部分实体恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症抗凝的疗效分析
作者:王永刚[1] 史振宇[1] 符伟国[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W126584  
2018/3/5 16:57:33    
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  活动期恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态、在手术、化疗、放疗等等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism ,VTE),其发生率可达45%1。有研究指出血栓在肿瘤患者死因中仅次于肿瘤全因死亡,因此如何有效治疗VTE以及预防VTE的复发显得至关重要2。临床上VTE患者的治疗方案中抗凝是基本治疗,抗凝可抑制血栓蔓延、减少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通2。临床上常用的抗凝药物有肝素、低分子肝素、香豆素类及抑制纤维蛋白形成的新型抗凝药3。

  活动期恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态、在手术、化疗、放疗等等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism ,VTE),其发生率可达45%1。有研究指出血栓在肿瘤患者死因中仅次于肿瘤全因死亡,因此如何有效治疗VTE以及预防VTE的复发显得至关重要2。临床上VTE患者的治疗方案中抗凝是基本治疗,抗凝可抑制血栓蔓延、减少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通2。临床上常用的抗凝药物有肝素、低分子肝素、香豆素类及抑制纤维蛋白形成的新型抗凝药3。VTE高风险伴随着恶性肿瘤的整个过程,因此恶性肿瘤并发VTE的患者,需要长期抗凝4-5。目前最新的美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians10,ACCP10)和美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Netwo rk,NCCN)指南均推荐长期抗凝首选低分子肝素(low-molecular weight heparin ,LMWH),且至少为3个月6-7。但是LMWH属于胃肠外给药,在皮下注射部位容易出现皮下血肿、淤斑,长期应用患者依从性较差。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂,属于直接的Ⅹa因子抑制剂,目前是国内唯一获批DVT治疗适应症的新型口服抗凝药8。利伐沙班在活动期恶性肿瘤合并VTE的患者中的长期抗凝疗效如何,国外有相关类似报道12-15,但是在国人中应用疗效如何,目前尚无定论。为此本研究入组我中心治疗的活动期恶性肿瘤的VTE患者以LMWH作为对照组,探讨利伐沙班在活动性恶性肿瘤合并急性VTE的患者抗凝有效性和安全性,并为临床工作提供借鉴意义。


料和方法


一般资料

  选取2015年1月—2016年8月复旦大学附属中山医院治疗的活动期恶性肿瘤并发急性VTE的患者进行前瞻性研究。入组标准:入组患者均为经组织病理学检查明确诊断为恶性肿瘤,有典型的深静脉血栓临床症状和体征表现,并且采用彩色超声多普勒或静脉造影检查确诊的患者;发病时间在14天以内,且为初次发病者,并未行腔静脉滤器植入或溶栓治疗者;排除标准:有出血倾向或活动性出血者;拟行外科手术或溶栓治疗的患者;诊疗过程先后使用过利伐沙班和LMWH,并且任意一种超过2周。


  对入组患者给予LMWH或利伐沙班进行抗凝治疗。药物:那屈肝素钙,规格0.4ml/支;利伐沙班,规格10 mg/片或20mg/片。用法:LMWH第1个月,2次/日。之后根据患者的具体情况进行调整,一般为1次/日。利伐沙班第一个月,20mg/d。之后根据患者的具体情况进行剂量调整,一般剂量为10mg/d3,9,患者一月后症状仍然明显继续20mg/d。


随访方法和终点事件

  门诊随访为主,随访时间为90天。第一个月2周1次,之后每个月1次至2次,门诊症状结合D-二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效。症状结合肺动脉CTA评估患者有无PE。显效:患肢肿胀基本消失,在站立时或活动后下肢肿胀痛明显减轻,彩超显示病变血管部分再通。有效:患肢肿胀减轻,在站立时或活动后疼痛有所改善,彩超证实病变血管少许再通。无效:患肢肿胀、疼痛基本未消退,患者的症状体征仍明显,彩超证实深静脉基本无血流信号。总有效率=(显效+有效)/总例数。观察患者的疗效、治疗过程中出现的出血事件及复发事件。本研究随访的主要终点事件:复发、出血。复发:有新发症状性肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE);有新发症状性深静脉血栓。出血分为大出血和非大出血。大出血:1.重要器官,颅内、实质脏器等的出血。2.出血量大需要输血,血红蛋白<10g/L。3.出血量大,患者需要手术。符合以上一条即为大出血。不良事件为复发事件和出血患者的总和。次要终点事件:恶性肿瘤相关的死亡、血栓相关的死亡。


 统计学方法

  利用SPSS(V19.0)处理相关数据。正态分布计量资料用表示,应用独立样本t检验。发生率用%表示,应用x2检验。Fisher精确概率分析两组在总有效率有无显著差异;Kaplan-Meier法分析两组在复发事件、出血事件、不良事件有无显著差异。P<0.05为差异有统计学意义。


结果


入组结果  

  最后入组67例患者,所有患者均为活动期恶性肿瘤并且进行相应的手术及放化疗治疗。67例患者中男28例,女39例;年龄38~88 岁,平均年龄(60.4±35.5)岁。67例患者中,妇产科肿瘤26例;结直肠肿瘤18例;肺癌7例;乳腺癌3例;血液系统肿瘤2例;胃/食管肿瘤2例;泌尿生殖系统肿瘤1例;胰腺癌1例;其它7例。67例患者中,LMWH组37例,其中男16例(43.2%);年龄38-84岁,平均(58.1±7.1)岁。3例患者合并PE。4例患者使用PICC管。利伐沙班组30例患者,其中男12例(40.0%);年龄45-88岁,平均(63.3±30.4)岁。1例患者合并PE。3例患者使用PICC管。LMWH使用时间小于等于一周归为利伐沙班组。两组患者在年龄、性别、合并PE、PICC管相关的血栓、合并疾病等方面均无统计学差异。


随访及统计学结果


有效性  

  临床症状结合D-二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效。LMWH组37例患者中,显效20例、有效9例,总有效率为96.67%。利伐沙班组30例患者中,显效29例、有效7例,总有效率为97.30%。两组总有效率比较无统计学意义(P=0.699>0.05)。


复发  

  LMWH组有3例复发事件,均为DVT复发。分别发生在治疗过程中的第87天、80天、28天。利伐沙班组有3例复发事件,分别发生在治疗过程中的第56天、60天、76天。复发后处理措施:1.LMWH由一天一次改为一天两次。2.利伐沙班由10mg/d改为20mg/d。两组在复发事件的发生上无统计学意义(P=0.774>0.05)。  


出血

  随访过程中两组患者均未发生大出血事件。LMWH组有3例非大出血事件,3例患者发生出血,均为皮下出血,出血部位为右下肢、左下肢、左上肢,分别发生在治疗过程中的第78天、56天、25天。利伐沙班组有4例非大出血事件,3例患者为皮下出血,出血部位为右下肢、右下肢、左下肢,1例患者为黑便。分别发生在治疗过程中的第80天、46天、26天、50天。出血后处理措施:停药观察,时间一般为3-5天。1.LMWH改为一天一次。2.利伐沙班改为10mg/d。两组在出血事件的发生上无统计学意义(P=0.490>0.05)。      


不良事件

  不良事件为复发事件和出血事件的总和。LMWH组有6例不良事件,利伐沙班组有7例不良事件。两组在不良事件的复发上无统计学意义(P=0.448>0.05)。


次要终点事件

  在90天随访过程中LMWH组和利伐沙班组均未发生恶性肿瘤相关的死亡、血栓相关的死亡。


  研究背景 深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病,多发生于下肢;血栓脱落可引起PE,两者合称为VTE9。其发病机制一直沿用Virchow 三要素,即静脉损伤、血流瘀滞和血液高凝状态。其中血液高凝状态是DVT 形成的主要病因。而恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态,患者所接受的手术、放疗、化疗也是血栓的促发因素。为此VTE高风险贯穿于癌症的整个病程,可为普通患者的4倍5-6。因此与普通VTE患者不同,VTE合并癌症的患者抗凝时间要更长(至少为3个月)。从抗凝药物选择上ACCP10和NCCN指南推荐首选低分子肝素,但是LMWH为胃肠外给药,采用皮下注射的给药方式,容易导致出皮下血肿或瘀斑,而且由于病程长,导致患者依从性差,出院后无法自行继续足疗程用药,难以达到治疗深静脉血栓的目的。而利伐沙班是一种新型口服抗凝剂,属于直接的Ⅹa因子抑制剂,具有稳定的药代动力学和药效动力学,对于不同的人群剂量稳定,无需调整,而且口服给药,一天一次,使用方便9。EINSTEIN临床试验证实,利伐沙班作为治疗急性DVT 的药物,其临床疗效不差于LMWH桥接华法林的标准抗凝,而且更安全,大出血事件明显减少10-11。


  对于合并活动期肿瘤的VTE患者,EINSTEIN研究中的亚组显示相对于LMWH桥接华法林的标准抗凝治疗有着相似的疗效和安全性,但是由于既往的研究结果显示对于合并活动期恶性肿瘤的VTE患者LMWH抗凝效果更优于华法林。但是EINSTEIN亚组研究中的标准抗凝组大部分时间使用华法林。为此利伐沙班相对于LMWH治疗这部分合并肿瘤疗效如何尚无定论。国外已经开展了一些早期的回顾性或前瞻性研究。Ross JA等纳入153例癌症患者,其中123(80%)例采用LMWH治疗,30例(20%)采用采用新型口服抗凝药治疗。所有患者中有36种不同类型的肿瘤。结果显示在6个月和12个月VTE复发和主要出血事件两组之间并无显著差异12。与EINSTEIN DVT研究(利伐沙班组)及CLOT研究(LMWH组)相似,提示利伐沙班可作为低分子肝素的一种安全有效的替代选择,用于癌症相关血栓的治疗和二级预防13-14。Simon Mantha等纳入美国癌症中心的200例癌症相关的血栓患者(PE或PE症状,深静脉血栓形成),所有患者用利伐沙班进行抗凝。主要终点事件为6个月新发或复发的PE、PE症状、症状性DVT、大出血、以及临床相关的非大出血、死亡。6个月累计新发或复发VTE是4.4%、大出血是2.2%、全因死亡率17.6%15。在国内利伐沙班作为唯一获批DVT治疗适应症的新型口服抗凝药已进入市场,但是在中国人群VTE合并肿瘤患者中尚未有和LMWH进行长期对照研究的数据。为此本研究以LMWH作为对照组,探讨利伐沙班在肿瘤患者中抗凝的效果。


结果分析

  本研究对所有患者随访时间90天。观察两组患者的效率、及治疗过程中出现的复发事件、出血事件。并对两组在总有效率、复发事件、出血事件、不良事件进行统计学分析。由于VTE治疗过程中复发事件和出血事件发生率较低,因此本研究采用临床症状和D-二聚体变化水平及彩超结果相结合的方法评估患者的疗效,使得疗效的评估更加敏感。对于恶性肿瘤患者D-二聚体变化水平并不能反映血栓的情况,因此本研究未对D-二聚体变化进行统计学分析,只是将D-二聚体的变化水平作为评价患者疗效的一个指标16。结果显示低分子肝素组和利伐沙班组在有效性(P=0.699>0.05),不良事件的复发(P=0.448>0.05)、出血事件(P=0.490>0.05)、复发事件(P=0.774>0.05)均无显著差异。与国外的研究结果相似12-16。本研究在随访过程中未发生恶性肿瘤相关的死亡,可能与随访时间较短有关。此外本研究为非随机对照研究,研究结果可能存在一定的误差,但是对于活动性恶性肿瘤合并急性VTE患者的治疗提供一定的借鉴意义。


小结

恶性肿瘤患者并发VTE的抗凝治疗仍有许多问题亟待解决17-19。本次研究,利伐沙班相对于低分子肝素在总有效率、复发事件、出血事件、不良事件均无显著差异。可见利伐沙班与低分子肝素用于恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症患者的抗凝有相似的安全性和有效性。但是尚需更大规模和更长期的随访数据。


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作者简介
符伟国
单位:复旦大学附属中山医院
简介:  教授,博士生导师。1991年在上海医科大学获医学博士学位。现任复旦大学附属中山医院血管外科主任,
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