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心血管病免疫学治疗路在何方?
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W126609  
2018/3/8 9:48:10    
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  心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被学术界接受,研究证实扩张型心肌病、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压的发病均与炎症免疫有关。随机多中心临床试验证实抗炎症因子、免疫调节、免疫吸附和拮抗自身抗心肌抗体等免疫学治疗,可以降低冠心病、心力衰竭、扩张型心肌病患者的患病率或/和死亡率,针对发病机制开展的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式,治疗性疫苗和单克隆抗体将成为高脂血症和高血压长期防治的新途径。

  心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被学术界接受,研究证实扩张型心肌病、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压的发病均与炎症免疫有关。随机多中心临床试验证实抗炎症因子、免疫调节、免疫吸附和拮抗自身抗心肌抗体等免疫学治疗,可以降低冠心病、心力衰竭、扩张型心肌病患者的患病率或/和死亡率,针对发病机制开展的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式,治疗性疫苗和单克隆抗体将成为高脂血症和高血压长期防治的新途径。

 

1 心病抗炎症治疗

 

  基础和临床研究均证实炎症在冠心病发病中的有重要作用,炎症标志物hs-CRP能独立于LDL-C水平预测心血管事件风险。JUPITER研究提示,他汀治疗可以降低LDL-C和炎症指标,其临床获益可能同时来自对LDL-C和炎症的调控。由于尚无临床证据显示仅仅降低炎症而不影响LDL-C水平可以带来心血管获益,因此,动脉粥样硬化炎症假说一直没有得到临床验证。CANTOS临床试验是一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床试验,针对既往患有心肌梗死合并高心血管事件风险病人10061例,在冠心病二级预防治疗基础上,应用卡纳单抗每三个月皮下注射,150mg卡纳单抗组主要心血管事件(非致死性心梗、卒中和心血管死亡)显著降低15%,显著降低血浆hs-CRP水平,但不影响LDL-C;同时显著降低癌症死亡率,尤其是降低肺癌发病率与死亡率;但也显著增加致死性感染或脓毒血症;阻断IL-1β信号通路,发挥良好的抗炎症作用,但削弱了巨噬细胞抗病原体感染的能力。CANTOS研究的重要意义是证实单纯抗炎症治疗可以减少冠心病患者的心血管事件。

 

2 心力衰竭和扩张型心肌病的免疫学治疗

 

  阻止抗心肌自身抗体的治疗:由于大多数病毒性心肌炎和扩张型心肌病患者可检测出抗心肌抗体,这些抗体可以引起全因死亡与猝死。J-CHF前瞻性随机多中心临床研究117例日本慢性心力衰竭患者抗β1AR抗体与3个不同剂量卡维地洛治疗的疗效,抗体阳性组56周治疗LVEF显著增加(p=0.05),抗体高滴度组LVEDV和LVEF显著改善(p<0.005和p=0.04);抗体阴性组主要终点事件2.5mg比其他剂量治疗显著升高,抗体阳性组3种剂量没有差异,提示抗β1AR抗体存在与卡维地洛治疗慢性心衰获益有关。中国一项16家医院多中心、随机、安慰剂对照的临床试验—地尔硫卓对扩张型心肌病的干预研究(ISDDC),发现地尔硫卓在DCM的治疗中可以显著降低死亡率(3.5% vs 11.2%,p<0.05)和心衰住院率(10.5 %vs 41.1%, p<0.01)。国内外多中心随机临床试验荟萃分析证实,在地高辛、利尿剂、ACEI、硝酸盐类等药物治疗基础上,与对照组相比,β受体阻滞剂降低全因死亡风险39%,地尔硫卓降低全因死亡风险58%和心衰再住院率。

 

  心血管病免疫吸附治疗:免疫吸附治疗源于探索扩张型心肌病的免疫机制,1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗β1-受体抗体使DCM患者心功能明显改善。近20年免疫吸附和免疫球蛋白补充(IA/IgG)治疗DCM的模式逐渐成熟,已经开展的多个单中心临床试验均取得良好疗效,因此被作为I、B类推荐写入2016年美国血液净化治疗指南。最近日本完成一项多中心临床试验(10个中心44例患者进入随机),40例患者经过IA/IgG治疗后LVEF得到显著改善(P = 0.0015),心胸比减少(P = 0.0010),NYHA心功能(P < 0.0001)、6分钟步行距离(P = 0.0022)和最大氧耗量(P = 0.0074)均显著改善,亚组分析基线自身抗体积分高的患者LVEF改善明显,但对抗体低积分患者无效。IA/IgG治疗DCM患者心内膜蛋白质组学研究显示蛋白S100-A8、脂滴包被蛋白-4和激肽原-1是候选蛋白,接受者ROC曲线分析显示蛋白S100-A8 (AUC 0.92)对IA/IgG治疗预测心功能改善具有高敏感性和特异性。武汉协和医院从2016年1月开始针对扩张型心肌病抗心肌抗体阳性患者采用IA/IgG治疗,目前单中心临床研究正在进行中。

 

  心血管病免疫调节治疗:中国十二五支撑项目多中心随机双盲安慰剂对照QLQX-DCM临床试验,在心力衰竭标准化治疗(ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂等)的基础上,应用芪苈强心胶囊1.2克tid治疗新近诊断的扩张型心肌病患者345例12个月,与对照组相比,芪苈强心通过调节致炎症因子(降低IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4, p<0.0001)与抗炎症因子(增加IL-10,p<0.0001)之间的失衡,NT-proBNP下降>=30%的有效率显著增加(68.4% vs 50.0%, p=0.0005),产生良好的抗炎效应和改善患者心功能。

 

3 单克隆抗体与治疗性疫苗

 

  随着免疫治疗技术的发展,针对高脂血症和高血压的免疫学治疗也展现曙光。近期公布的FOURIER试验再一次证实针对PCSK9的evolocumab单克隆抗体在他汀治疗基础上,与对照组相比,将基线LDL-C 92mg/dL(2.38 mmol/L)降到30mg/dL(0.78mmol/L,平均降幅56%),显著降低主要终点事件风险15%,P<0.0001。我们发明的ATR-001治疗性降压疫苗有效降低动物血压,不引起自发性高血压大鼠循环或局部RAS反馈激活;AT1R疫苗特有的作用机制是下调ACE-AngII-AT1R轴和上调ACE2-Ang(1-7)-masR轴,在RAS系统层面发挥调节作用,AT1R疫苗在受体层面选择性阻断β-arrestin2通路,具有GPCR偏向调节作用。

 

  心血管病免疫学治疗已经形成初步模式,包括抗炎症治疗、免疫调节治疗、免疫吸附治疗、药物阻止自身抗体效应的治疗、治疗性疫苗和单克隆抗体。治疗性疫苗是慢性心血管病如高血压和高脂血症治疗的新型免疫学治疗方法,有待临床验证。然而,新的免疫治疗靶点筛选、治疗新技术的研究和临床试验的验证是心血管病免疫学治疗研究有待完善的路程。

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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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