您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

心梗后心肌修复及中医药作用
作者:王肖龙[1] 李益萍[1] 
单位:上海中医药大学附属曙光医院[1]  
文章号:W126689  
2018/3/13 15:18:30    
文字大小:

  据世界卫生组织统计,缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是世界人口死亡的头号原因。2015年死亡人数达876万人,此后每年死亡人数呈上升趋势。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是IHD的主要临床类型,其病理特征是心肌缺血性坏死。由于内源性修复机制的丢失使心肌组织不能再生,而是被纤维化的瘢痕组织代替,梗死区与非梗死区电性分离,引起收缩功能丧失、心室病理性重构,最终导致心力衰竭。

  据世界卫生组织统计,缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是世界人口死亡的头号原因。2015年死亡人数达876万人,此后每年死亡人数呈上升趋势。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是IHD的主要临床类型,其病理特征是心肌缺血性坏死。由于内源性修复机制的丢失使心肌组织不能再生,而是被纤维化的瘢痕组织代替,梗死区与非梗死区电性分离,引起收缩功能丧失、心室病理性重构,最终导致心力衰竭。目前对于AMI的治疗(药物、溶栓及介入等)旨在保留剩余的心肌细胞并降低与MI病理学后果相关的发病率和死亡率,然而即使早期的血运重建也只可以挽救约50%的梗死面积。因此,IHD再生疗法是新近的研究热点之一。


一、心肌细胞的增殖潜力


  长期观念认为成年哺乳动物心肌细胞不具有细胞分裂的能力。然而,最近的研究表明,1日龄新生小鼠可以通过预先存在的心肌细胞的去分化和增殖来再生心脏。哺乳动物的心肌细胞在稳态下以较低的速率(每年约1%)更新,该速率在损伤期间大约会增加4倍。这些证据意味着当内源性心肌细胞被激发增殖时具有再生潜能。最令人兴奋的是利用加速器质谱法测量碳14(14C)的含量发现成人心肌细胞的有限更新。最近的一项研究使用基于图像的分析检测了年轻人(年龄0-20岁)和成年人(年龄21-59岁)的心脏组织心肌细胞增殖情况。心肌细胞有丝分裂在整个生命过程中都可检测到,这与14C炸弹年代学研究一致。心肌细胞分裂率在婴儿中最高,在20岁时降至低水平。从1岁到20岁,心肌细胞数量出现惊人的3-4倍的增加。这些发现表明,年轻人可能能够再生心肌。相反,心肌细胞胞质分裂在20岁以后未被检测到。有趣的是,双核化没有增加,而是随着年龄的增加核倍体增加。成年心肌细胞通过胞质分裂的顽固性可能有多种原因,如肌节的物理障碍,缺乏控制出生后生长的激素或神经信号,以及表观遗传途径的变化,作为支持心肌细胞的证据心脏再生的最重要的细胞来源增加,解除控制成体心肌细胞的有丝分裂和胞质分裂的机制并确定增强心肌细胞再生的策略已变得至关重要。因此,心肌细胞增殖对于心脏再生的潜力变得更加有吸引力。 2018 年广州医科大学药学院余细勇教授带领的团队通过敲除抑制成体心肌细胞增殖的重要调控因子miRNA128能提高心肌细胞的增殖并促进心梗后心肌的修复及改善心功能。


二、干细胞移植


  干细胞生物学的最新进展不仅可以在体外生成心肌细胞,而且还提供了将非心肌细胞重编程为体内心肌细胞的可能性。


  2006年,Takahashi和Yamanaka发现了诱导性多能干细胞(iPSC),从而打开了用于产生各种免疫相容性细胞类型以用于细胞治疗的闸门。来自患者成纤维细胞的iPSC的体外分化可产生用于疾病建模,药物筛选和细胞治疗的单独定制的心肌细胞和其他心脏细胞类型。已经设计出多种方法将人类胚胎干细胞(hESCs)和人类iPSCs分化为心肌细胞。这些努力的重点是提高心肌细胞分化的效率,并特别将其驱动至心室。方案改进需要详细了解体内心脏发生。例如,第一个心脏场和第二个心脏场标记物的鉴定有助于从分化的iPSCs中分离独特命运的心脏祖细胞(CPCs),并且能够特异性地致力于心室心肌细胞和传导细胞。精细调节胚胎心脏发育的关键信号通路(包括激活素/节点,Wnt,成纤维细胞生长因子,Notch和Sonic hedgehog)在分化过程中改善了心肌细胞的产量。最近的一项研究通过在分化的早期和晚期阶段差异调节Wnt信号,实现了hESCs和人类iPSCs强烈的心肌细胞分化(纯度≤98%),这反映了Wnt信号在胚胎心脏发育中的双相需求。调节MYC表达可以扩增在hiPSC / hESC分化培养物中分离的多能CPC,从而提供大量纯化的祖细胞,这些纯祖细胞可以用形态发生蛋白分化为起搏器样或心室样心肌细胞。尽管hESC / hiPSC的产量和纯度有所提高来源于心肌细胞,该领域仍面临一个主要障碍:分化细胞的不成熟。组织工程技术,如可生物降解的支架和由其他支撑细胞组成的三维(3D)结构已经显示出提高机电性能和植入的早期前景。


  动物模型和临床应用实践证明,针对心血管疾病实施干细胞移植治疗能明显改善心功能及心肌供血能力,在临床具备较好的应用前景,部分医学研究者在干细胞移植治疗中加入中药,具有协同增效及互补的作用。


  在对心血管疾病实施干细胞移植治疗过程中需要经过移植及宿主细胞整合,在治疗过程中移植的干细胞是否能够完全成活是治疗的关键,现阶段在干细胞移植过程中使用的化学诱导剂具有毒性作用大等缺陷,限制了化学诱导剂的使用剂量及使用效果。因此,临床中实施毒副作用较小的中医药作为诱导剂发挥诱导及分化的作用,中药在这一诱导过程中充分发挥了优势,中医药中作为诱导剂使用的银杏叶、丹参、葛根素等均具有较强的增进移植干细胞增殖、分化、迁移及黏附的作用,采用中药进行诱导还能有效改善体内的干细胞功能,促使更多的干细胞存活。


  在进行干细胞移植的过程中临床面临的主要问题为干细胞数量不足,在干细胞移植过程中实施中药治疗能显著增加干细胞的数量。在干细胞移植过程中使用丹参进行治疗能明显促进干细胞的增殖,改善干细胞的迁移能力及黏附能力,保护内皮细胞,促进冠脉侧支循环,改善心血管疾病的临床症状。


三、外泌体


  干细胞是一类具有自我复制与多向分化潜能的细胞,应用外源性干细胞移植进行心肌修复为治疗IHD提供了新的可能。但干细胞诱导分化的心肌细胞与自身心肌细胞无法有效区分,移植细胞存活率差,心肌细胞分化不成熟以及恶性心律失常的发生都阻碍了干细胞治疗在临床中的应用。无细胞疗法已经成为促进心肌再生的更有吸引力的选择。


  最近的研究显示,多种干细胞可以分泌外泌体,它们是一些含蛋白质、胆固醇、磷脂及RNA等物质的小囊泡,可以减少心肌损伤、促进心脏修复。


  外泌体(exosome,Exo)是一种膜性囊泡,干细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞等多种类型的细胞都能够通过胞吐的方式释放外泌体。由于其体积微小(<100nm),可有效避免单核巨噬细胞的吞噬,并能较自由地穿过血管壁及细胞外基质,因此可以在体液中广泛分布,最终可与周围细胞发生膜融合,实现生物膜的循环。间充质干细胞释放的外泌体,其对于心脏和血管发挥抗凋亡、抑制心室重构、促进血管新生、抑制血管重构及对抗炎症等作用,可促进缺血心肌的修复。


  干细胞在受损心肌的修复有益作用是通过释放外泌体所发挥的。相关动物实验研究发现:在心肌梗死的老鼠心脏中,心脏祖细胞(CPCs)分泌的外泌体对心脏具有保护作用,通过阻滞外泌体的分泌减弱了CPCs的保护作用,特别指出的是,miR-146a被发现在CPCs分泌的外泌体的心脏保护作用中发挥了主要作用。CPCs同时还能通过转运外泌体促进血管生成以及体外心肌细胞的存活。Khan等进一步研究发现:老鼠胚胎干细胞分泌的外泌体具有在梗死的心脏中强化心功能的作用,这些作用体现在:加强血管生成、心肌细胞生存以及减少梗死后心肌纤维化。在一个缺血-再灌注的老鼠模型中,外泌体通过一种涉及“Toll”样受体4及经典的热休克蛋白70的途径向心肌传送着内源性保护信号。GATA-4高度表达的间充质干细胞分泌的外泌体通过释放出了多种miRNAs 改善了心脏的收缩功能,同时减小了梗死的面积,这些miRNAs负责细胞生存信号通路的活性。因此,源于心脏祖细胞和骨髓间充质干细胞的外泌体在心梗后可以改善心脏重塑,提升心脏功能。


  Kang等研究发现: CXCR4,作为一种G蛋白藕联受体,与它的主要配体基质细胞衍生因子SDF-1α一起在干细胞/祖细胞的活动中起到调节作用。CXCR4高表达的间充质干细胞分泌的外泌体在心肌梗死时可通过Akt信号通路促进了缺血心肌的保护。被植入体内的间充质干细胞成分预处理后的外泌体通过增加血管的生成、减少梗死的面积以及改善了心脏的重构从而促进了心功能的恢复。富含CXCR的外泌体可以保护体内、体外的心肌细胞减少缺血再灌注损伤。作为一种新的治疗策略,可以促进缺血性心脏的心肌细胞存活及血管再生,促进血运重建等。以上研究表明,外泌体可以通过改善心脏重塑,抑制纤维化等途径促进心梗后心脏修复。


  中药在外泌体方面的相关研究较少,笔者所在的课题组研究发现速效救心丸可以促进心脏间充质干细胞来源的外泌体的分泌,并可以促进心肌细胞的增殖。


四、小结


  干细胞是一类具有自我复制与多向分化潜能的细胞,应用外源性干细胞移植进行心肌修复为治疗IHD提供了新的可能。但干细胞诱导分化的心肌细胞与自身心肌细胞无法有效区分,移植细胞存活率差,心肌细胞分化不成熟以及恶性心律失常的发生都阻碍了干细胞治疗在临床中的应用。中医药在干细胞移植治疗过程中对于心血管疾病治疗具有一定的作用,能促进移植干细胞的增殖、增加干细胞的数量,促进干细胞分化,改善临床症状,促进预后,具有提高移植干细胞的分化能力及增殖能力、中药能增加移植干细胞的数量等作用。最近研究表明,干细胞在受损心肌的修复有益作用是通过释放外泌体所发挥的。但中药对外泌体作用的文献较少,在今后中医药对心梗后心肌修复作用的研究中应该重视中医药对外泌体以及直接刺激内源性心肌细胞增殖方面的研究。

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
王肖龙
单位:上海中医药大学附属曙光医院
简介:  上海中医药大学附属曙光医院心内科主任,西医内科学教研室主任,主任医师、教授。   长期从事中西
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 任老师:18631963501 孙老师:18963323483 刘老师:13306339682 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035