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射血分数中间值心力衰竭
作者:莫小凤[1] 方理刚[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W126838  
2018/3/21 22:11:35    
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  心力衰竭(Heart failure,HF)是指心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈或射血能力受损,引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征,为各种心脏疾病的严重或终末阶段,发病率及死亡率均较高。对于HF的认识,最初认为HF为心脏收缩功能不全引起,针对HF的大型临床试验,HF组纳入标准绝大多数为左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤50%,甚至≤40%。

  心力衰竭(Heart failure,HF)是指心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈或射血能力受损,引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征,为各种心脏疾病的严重或终末阶段,发病率及死亡率均较高。对于HF的认识,最初认为HF为心脏收缩功能不全引起,针对HF的大型临床试验,HF组纳入标准绝大多数为左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤50%,甚至≤40%。近二十年,人们逐渐关注LVEF值正常或保留的HF(HF with preserved EF,HFpEF),既往称为舒张性HF,其LVEF定义不统一,为≥40%或≥45%或≥50%。2016年的欧洲心脏病学会(ESC)HF指南根据LVEF将HF划分为射血分数降低的HF(HF with reduced EF,HFrEF,EF<40%)、HFpEF(EF≥50%)和射血分数中间值的心力衰竭(HF with midrange EF,HFmrEF),其中HFmrEF的LVEF范围在40%~49%[1]。


01、HFmrEF的定义及诊断


  LVEF在40%~49%之间的HF既往被定义在HFpEF的范畴,一直未引起人们的重视,曾有多种不同的名称,例如边缘地带的HF、灰色地带的HF等等。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》和2013 ACC/AHA心力衰竭管理指南中也有类似的表述,中国指南将LVEF在41%~49%的HF称为临界HFpEF[2]。2016年ESC的HF指南[1]第一次正式定义了HFmrEF这一概念。目前诊断上除了LVEF值与HFpEF不同外,其他诊断要点类似。需满足以下分类标准:(1)HF的症状体征;(2)LVEF 40%~49%;(3)利钠肽水平升高[BNP>35 pg/ml和(或)NT-proBNP>125 pg/ml],并符合以下至少1条附加标准:(1)相关的结构性心脏病[左室肥厚和(或)左房扩大];(2)左室舒张功能不全。

2、HFmrEF的临床特点


  目前相关临床研究提示HFmrEF占HF人群10%~20%[3,4],临床表现、超声心动图、血流动力学、血清标志物特点介于HFrEF和HFpEF之间,前期的研究也发现HFmrEF的诱因、预后、人群特点等与其他类型HF有所不同[3,4,5,6]。有的HFmrEF患者既往出现过LVEF下降至≤40%。


2.1  诱因和病因


  一项纳入99 825例患者的研究提示,引起患者HF住院的常见诱因依次为肺炎(28%)、心律失常(22%)、未规律服药(16%)、肾功能恶化(15%)、血压控制不佳(15%)。其中HFmrEF组血压控制不佳者较多见,HFrEF组未规律服药所占比例较大,而HFpEF组肺炎最多见,而且结果显示肺炎均延长患者的住院时间,增加患者住院期间的死亡率[6]。HFmrEF病理生理具有多样性,有不同的临床表型,常存在很多心血管和非心血管共病。在一项纳入74 863例患者的急性HF回顾性研究中,LVEF 40%~55%组的HF病因中缺血性心脏病占54%,高血压占18%[7]。


2.2  临床表现


  早期的HF通常没有症状,随着病情发展,急性加重期可有呼吸困难、乏力、活动耐量受限及液体潴留导致的肺淤血和外周水肿等表现。在HFmrEF患者中,呼吸困难比HFpEF、HFrEF更突出[6]。


2.3  人群特点


  与HFpEF比较,HFmrEF平均年龄更小,男性更多见[8]。而与HFrEF相比,HFmrEF平均年龄更大(HFmrEF平均年龄77岁,HFrEF平均年龄72岁),女性更多见(HFmrEF女性占49%,HFrEF女性占37%)[6]。HFmEF合并高血压、缺血性心脏病、糖尿病(27%~48%)、心房颤动、贫血、慢性肾功能不全、瓣膜性心脏病等共病多见[4,6,8]。HFmEF人群中合并缺血性心脏病患者比例占65%~71%,与HFrEF相接近(51%~78%),比HFpEF(58%~63%)更多[6,8]。


2.4  实验室检查特点


  HFmrEF患者血BNP、NT-proBNP水平的升高程度介于HFpEF和HFrEF之间[4,5]。其中HFpEF、HFmrEF和HFrEF平均BNP水平分别为500 pg/ml、783 pg/ml和1 487 pg/ml,平均NT-proBNP水平为2 037 pg/ml、5 623 pg/ml和8 110 pg/ml,其升高程度各研究结果相似;但血醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平升高程度在各研究间无明显差异[5]。


2.5  超声心动图表现


  HFmrEF左室偏心性重构与HFpEF相似,比HFrEF轻,这与HFmrEF可能为HFrEF的早期阶段这一观点一致;HFmrEF左室大小及功能介于HFpEF和HFrEF之间。与HFpEF相比较,HFmrEF的左室收缩功能减低更明显,舒张功能相对较好。HFmrEF的每搏输出量(SV)较其他两组高[HFmrEF(67±16)ml,HFpEF(60±18)ml,HFrEF(54±14)ml,P<0.05][5]。


2.6  HFmrEF与HFrEF、HFpEF的关系


  Dunlay等[9]的一项研究提示,随访5年后,合并冠心病的HFpEF患者EF下降5.8%(P<0.001);相反,HFrEF中的女性患者给予有证据支持的药物治疗后EF上升6.9%(P<0.001)。在行冠状动脉造影的HFpEF的患者中,只有存在冠心病的患者出现了EF值下降。有心肌梗死病史的HFpEF患者更容易发展为HFrEF[10],冠心病与HFpEF患者的左室功能恶化相关。由此考虑合并冠心病的HFpEF、HFmrEF可能为HFrEF的早、中期阶段。但一项纳入944例患者的观察性研究[11]提示,入组的HFmrEF(LVEF 40%~55%)患者有61%前期LVEF<40%,在平均随访2.8年时,大部分LVEF在40%~55%的HF患者LVEF仍保持在40%~55%。因此,HFmrEF不一定为HFrEF、HFpEF相互转化的中间过程。

3、HFmrEF的预后


  在慢性稳定性HF患者中,LVEF与事件风险的关系已被证实。其LVEF<45%者,LVEF值每下降10%,全因死亡率增加39%,但LVEF>45%者随着EF值的增加,全因死亡率、心血管相关死亡是稳定的[3]。另一项入组6 162人的前瞻性随访研究显示,随着EF值升高,生存率升高(LVEF < 40%,58%;LVEF 40%~50%,74%; LVEF > 50%,90%;P<0.0001)[12]。Kapoor等[6]的一项研究数据显示,住院HF患者总死亡率为3.1%,HFmrEF患者死亡率为2.8%。一项纳入944例病例的观察性研究提示,由LVEF<40%恢复至40%~55%的HF患者(HFm-recEF)与HFrEF相比有较低的死亡风险(P=0.011)和复合终点事件(P<0.001),与HFpEF相似;与HFmrEF相比,HFm-recEF有更低的复合终点事件发生率(P=0.003)[11]。有一项针对老年充血性HF患者的研究表明,HFmrEF的全因死亡率介于HFpEF和HFrEF之间,而与对照组(LVEF正常且无HF的患者)相比,全因死亡率显著升高[13]。虽然一些研究结果提示3组HF患者全因死亡率无明显差别,但HFmrEF的心血管再住院风险及HF再住院风险比HFpEF高[4,14]。与HFrEF患者比较,HFmrEF和HFpEF患者的住院和死亡更可能是因为非心血管共病。一项入组174例行择期冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者的观察性研究显示,NT-proBNP>3 299 pg/ml的HFmrEF患者容易发生急性肾损伤(P<0.001),高NT-proBNP与高死亡率相关(P<0.001)[15]。这提示NT-proBNP可作为择期行冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者发生急性肾损伤及死亡风险的评估标志。但NT-proBNP对HFmrEF患者预后的评估价值仍需进一步研究。


  综上考虑,HFmrEF患者预后还需大数据来进一步明确。

4、HFmrEF的治疗


  目前尚未有专门针对HFmrEF治疗的大型临床研究。但以往一些针对HFrEF、HFpEF治疗的研究包含了一部分HFmrEF人群,尤其是关于HFpEF的研究中。在目前的相关临床研究中HFmrEF患者使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂的比例并不少[3,4,7],这可能与HFmrEF患者合并高血压、冠心病和房颤等共病多见有关。2016年的ESC心衰指南[1]中推荐:对于HFmrEF患者应筛查心血管和非心血管共病,如果存在,只要有有效的干预就应当治疗,以改善症状、生活质量和(或)预后(证据级别Ⅰ类C级);推荐使用利尿剂治疗有充血症状的HFmrEF患者(证据级别Ⅰ类B级)。CHARM-Preserved研究[16]提示,使用坎地沙坦对EF>40%的HF患者减少HF住院率。TOPCAT研究[17]的一亚组分析提示,与HFpEF比较,HFmrEF(EF 44%~50%)使用螺内酯在提高LVEF上获益。一项入组1 429例HF患者的前瞻性观察研究提示,HFmrEF患者使用卡维地洛6个月后BNP下降40 pg/ml(190 pg/ml降至150 pg/ml),有临床意义(P<0.001),且45.1%的HFmrEF患者心功能得到改善(心功能NYHA分级较基础改善1级)[18]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696(沙库必曲缬沙坦,ARNIs),作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和中性肽链内切酶的新型药物,已被证实能有效治疗HFrEF患者,与使用依那普利组对比,LCZ696可明显减少心血管死亡或HF住院复合终点[19,20]。但LCZ696能否使HFpEF或HFmrEF患者受益,期待进一步的临床试验结果。

  
  目前,仍缺少针对HFmrEF的病理生理、治疗、预后的大型临床研究。HFmrEF的发病率虽没有HFpEF及HFrEF高,但其死亡率仍较高,预后亦欠佳,目前仍缺乏有循证医学证据的药物治疗。

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