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从最新指南及临床研究看LDL的地位
作者:郑朝阳[1] 
单位:广东省中医院[1]  
文章号:W126911  
2018/3/26 13:19:33    
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  长期以来低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)被认为是主要的、可修改的心血管危险因素,但也有人对其能否作为生物标志物以及胆固醇理论提出质疑。欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)2017年4月发布LDL-C导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的共识声明, 多方面证据证实LDL-C与ASCVD之间的因果关系。

  长期以来低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)被认为是主要的、可修改的心血管危险因素,但也有人对其能否作为生物标志物以及胆固醇理论提出质疑。欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)2017年4月发布LDL-C导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的共识声明, 多方面证据证实LDL-C与ASCVD之间的因果关系。共识包括四大类:(1)遗传学研究:家族性高胆固醇血症患者随累积LDL-C负担不断加重,冠心病(CHD)事件发生率呈线性上升;PCSK基因突变人群LDL-C水平明显较低,发生CHD的风险也显著较低;提示LDL-C与CHD风险显著相关。(2)流行病学调查:荟萃分析显示,LDL-C水平与ASCVD风险呈持续对数线性强相关,具有显著的剂量依赖性。(3)孟德尔随机研究:超过50种基因与LDL-C水平下降相关,无论基因作用机制如何,降低同等LDL-C水平可实现同等比例的CHD风险下降,证实LDL-C是ASCVD的独立危险因素。(4)随机临床试验:通过不同机制降低LDL-C水平均可实现AS事件发生风险的降低。EAS认为,上述证据等级最高,且非常全面,因此LDL-C是ASCVD的关键致病因素,且具有累积效应,降LDL-C治疗应长期坚持,以期更多获益。


一、关于LDL目标值的争论


  LDL-C水平是否越低越好?我们现在的主张就是极高危患者LDL-C控制在<70 mg/dl。二级预防中,LDL-C值和心血管事件发生率密切相关,降至77 mg/dl时则5年事件发生率降至8.7%。目前极高危患者LDL-C<70 mg/dl获益已经得到明确证实,对老年ACS患者,IMPROVE-IT研究显示从约70 mg/dl降至54 mg/dl,7年事件发生率有所降低,总体而言,50 mg/dl是我们目前能够接受或者有一定循证证据支撑的数值,但对整体二级预防而言,还需要数据进一步证实。所以, 适合的LDL-C水平应该是在已知的范围内低一些,好一些。


  而新的指南也倾向更严格的血脂管理。2016年《ASCVD管理血胆固醇治疗亚洲共识》就提出LDL-C治疗达标较他汀剂量更为重要;ACS患者的最佳LDL-C目标可考虑<55mg/dl;证据支持采用联合治疗以达到LDL-C目标值。美国临床内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)联合颁布了2017年血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南提出极端高危人群( 如进展期ASCVD,包括LDL-C < 70 mg /dl 但仍持续存在的不稳定型心绞痛; ASCVD 合并3 或4 期慢性肾脏病、糖尿病或HeFH; 早发ASCVD 家族史者),推荐LDL-C 治疗目标为< 55 mg /dl。2017年台湾高风险患者血脂指南对于高风险人群(ACS合并糖尿病患者)推荐靶目标为LDL-C<55 mg/dl(Ⅱa,B)。


、最新临床研究再添新证


  IMPROVE-IT研究中,辛伐他汀联合依折麦布治疗组与辛伐他汀单药治疗组患者平均LDL-C分别降低到53.2mg/dl与为69.9mg/dl,分析两组间终点事件发生率发现,联合用药组主要复合心血管终点事件风险显著低于单药治疗组。该研究提示,将LDL-C降到53.2mg/dl是安全且有效的。


  2016年公布的GLAGOV研究纳入197个中心的968例症状性CAD患者,冠脉造影显示靶血管20%~50%狭窄,采用IVUS评估斑块进展或消退情况。患者在他汀治疗基础上随机接受Evolocumab(皮下注射,每月1次)或安慰剂治疗。结果发现,治疗78周后,安慰剂组达到的平均LDL-C水平为93.0 mg/dL,相对于基线降低3.9%;Evolocumab组LDL-C水平则达到36.6 mg/dL,较基线下降59.8%。基线LDL-C<70 mg/dL的患者中,与安慰剂组相比,Evolocumab组达到的平均LDL-C水平更低(70.6 vs. 24.0 mg/dL),斑块体积百分比(PAV)缩小更明显(-0.35 vs. -1.97%),斑块逆转比例更高(48.0% vs. 81.2%)。


  2017年ACC公布FOURIER研究中,他汀联合PCSK-9抑制剂evolocumab组患者LDL-C由92mg/dl降至30mg/d dl,其主要复合终点事件发生率进一步降低15%,关键二级终点事件(心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中)进一步降低20%。本研究再次证实,将LDL-C降至很低的水平(30mg/dl)不仅有效,而且是安全的。


  2017年在ESC公布的REVEAL研究旨在评估用阿托伐他汀控制LDL-C水平良好的基础上,新型降脂药物CETP抑制剂Anacetrapib能否进一步降低主要心血管病事件。在中位数4.1年时间里,Anacetrapib组较安慰剂组升高HDL-C 1.12mmol/L,降低非HDL-C 0.44 mmol/L,同时LDL-C水平也降低了17%,结果主要终点事件(主要冠脉事件,即冠脉相关的死亡、心梗或冠脉血运重建)在Anacetrapib组明显低于对照组(10.8%对11.8%,RR 0.91,P=0.004),较对照组显著降低一级复合终点9%。    


  今年3月ACC公布的ODYSSEY OUTCOMES显示,在过去1年内发生过ACS且接受高强度或最大耐受量他汀治疗后LDL-C仍高于70 mg/dl的患者随机分为两组:PCSK9全人单克隆抗体Alirocumab干预组或安慰剂组。随访48个月时,与安慰剂组相比,alirocumab组LDL-C降幅为54.7%(101.4 mg/dl vs. 53.3 mg/dl),主要终点(冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛,MACE)风险显著降低15%(P = 0.0003)。


  以上临床试验再次本研究再次证实,将LDL-C降至很低的水平不仅有效,而且是安全的。


三、他汀类时代还是后他汀时代


  在真实世界中,我们不清楚多少患者对大剂量、高强度他汀不耐受,依从性如何,在他汀基础上加用依折麦布、CETP抑制剂或PCSK9抑制剂,可以帮助我们跨越他汀6%瓶颈,“后他汀时代”似乎已经悄然来临。之前有的指南强调强化他汀治疗,更多的指南如AACE等则强调强化降脂治疗。但在这些指南出台时,尚无大量“他汀+依折麦布”,“他汀+PCSK9抑制剂”和“他汀+CEPT”抑制剂等的循证医学资料。但“后他汀时代”,所有临床试验均在他汀类基础上取得,没有证据表明其它降脂药离开他汀以后能够带来临床得益。而且即使他汀基础上加依折麦布、CETP抑制剂或PCSK9抑制剂,我们仍然面临着巨大的心血管疾病的残留风险。IMPROVE-IT研究,随访7年后他汀加依折麦布可进一步绝对降低2%的MACE。FOURIER研究,平均随访26个月他汀加PCSK9抑制剂evolocumab,可进一步绝对降低2%的MACE。REVEAL研究,随访4.1年他汀加CETP抑制剂anacetrapib后可进一步绝对降低1%的MACE。ODYSSEY OUTCOMES研究,随访2.8年高强度他汀加PCSK9抑制剂alirocumab可进一步绝对降低1.6%MACE的绝对风险。


  无论如何有三点必须坚持:(1)从目前来看LDL在一定程度越低越好(2)由于绝对的获益及价格昂贵,CETP抑制剂及PCSK9抑制剂短时间难以进入临床,目前的治疗仍依赖他汀类药物作为基石(3)ASCVD是遗传、环境、基础疾病综合作用的产物,即使我们已经能够把LDL-C降到低于我们出生时候水平,但心血管疾病绝对风险的降低也有限,我们需要心血管疾病危险因素的全面防控。

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