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成军专访:致力学科研究
为肝病患者提供有效防治策略

作者:文佳[1] 
单位:健康大视野杂志社[1]  
文章号:W129369  
2018/7/20 16:18:10    
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  在党的十八大以后的五年来,我国的医疗卫生事业取得了优异成绩和快速发展。在我国医疗卫生事业迅猛发展的浪潮中,涌现出了众多学科带头人,他们以资深的临床经验、朴素严谨的工作态度、勇于创新的管理理念,为人民健康做出贡献。   中国是全世界感染HBV人数最多的国家,全世界大约1/3的携带者在中国,其中约有2000万~3000万为慢性乙型肝炎患者,中国的肝硬化和HCC患者中,分别有60%和80%是由HBV感染引起。

  在党的十八大以后的五年来,我国的医疗卫生事业取得了优异成绩和快速发展。在我国医疗卫生事业迅猛发展的浪潮中,涌现出了众多学科带头人,他们以资深的临床经验、朴素严谨的工作态度、勇于创新的管理理念,为人民健康做出贡献。

  中国是全世界感染HBV人数最多的国家,全世界大约1/3的携带者在中国,其中约有2000万~3000万为慢性乙型肝炎患者,中国的肝硬化和HCC患者中,分别有60%和80%是由HBV感染引起。慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。然而,目前我国仅少数的慢性乙型肝炎患者获得了有效的抗病毒治疗,因此慢性乙型肝炎给患者的家庭和社会带来沉重的心理和经济负担。同时,据中国肝炎防控基金会的一项公众调查显示,仅38%的人听说过丙型肝炎,远低于对甲型肝炎(91%)和乙型肝炎(95%)的知晓度。近些年来,患上脂肪肝、酒精肝、病毒性肝、肝硬化、甚至肝癌等肝病的人越来越多,其中病毒性肝炎因其具有一定的传染性而让人“闻风丧胆”。怎样才能保护好我们的肝,已经成为了人们迫切关心的话题,也是医学界面临的重大课题,已经受到了广大肝病学领域专家的广泛关注。

  首都医科大学附属北京地坛医院副院长成军教授,身为主任医师,博士生导师,我国著名肝病学专家,从事传染病临床医疗和基础研究工作30年。特别是在慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制的基础研究方面有着较高造诣。曾获北京市科技成果二等奖、北京市科技成果三等奖、军队医疗成果三等奖,并且研究工作得到了国家自然科学基金、教育部、卫生部、科技部等的资助,并取得相关研究专利三项。

  为此,本期我们特别邀请中国医师协会感染病医师分会副会长、首都医科大学附属北京地坛医院副院长、我国著名肝病学专家成军教授,为我们总结近年来我国慢性乙型肝炎治疗所取得的成效,分析目前面临的问题与挑战,展望在新形势下我国慢性乙型肝炎和丙型肝炎的防治策略,以及患者治疗上有望取得的新突破。


  记者:成教授从事肝病研究30多年,尤其在慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制的基础研究方面有着丰富的临床和科研经验。作为我国著名肝病学专家、中国医师协会感染病医师分会副会长,请您为我们简单介绍一下,目前我国肝病现状及其特点?

  成军教授:说到肝病,其实很多人对其没有一个正确的认识。大家一方面,觉得肝病没什么,平时肆意挥霍健康,熬夜、吸烟、饮酒样样不落下;另一方面呢,又觉得肝病很可怕,担心肝病会传染、感叹肝硬化、肝癌死亡率很高,甚至在生活中歧视肝病患者。下面我首先来给大家科普一些基础肝病知识,希望能帮助大家正确认识肝病。

  在我国肝病属于常见病和多发病,通常多见如下疾病:病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝、肝硬化、肝癌。其中病毒性肝炎是具有传染性的,病毒性肝炎是由各种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。病毒性肝炎又可分为:甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)等病毒引起的肝炎。其中,乙型肝炎的危害最大、发病率也较高。

  记者:乙型肝炎危害最严重,那么发现乙型肝炎病毒感染后,是否都需要治疗?

  成军教授:我国HBV感染者最高达9800万,目前可能略有降低,在7800万左右;其中,需要抗病毒治疗的慢乙肝患者约2800万,而目前我国已接受抗病毒治疗的慢乙肝患者只有280万,仅十分之一的患者获得了治疗。当然,也不是所有的感染者都需要治疗,乙型肝炎病毒是非细胞毒性嗜肝DNA病毒,它本身并不引起肝细胞损害,宿主对HBV产生的免疫反应是造成肝损伤不同病理和临床表现的主要原因。现阶段,我国慢乙肝抗病毒治疗的目标是最大程度地控制HBV的复制,减少肝脏炎症,降低向肝硬化、肝癌的发展,改善患者的长期生存。达到治疗的指征有:

  一是所有HBeAg 阳性或者阴性慢性乙肝,定义为:HBV DNA>2,000 IU/ml,ALT>ULN,和/或至少中等程度肝脏坏死性炎症,应接受治疗。

  二是代偿期或者失代偿期肝硬化患者,需要接受治疗,治疗指征:HBV DNA可检出,而不管ALT水平。

  三是当HBV DNA>20,000 IU/ml,且ALT>2×ULN时,应开始治疗,而不管纤维化程度。

  四是HBeAg阳性慢性HBV感染定义为:ALT持续正常,且HBV DNA高水平,如果年龄超过30岁,则可予以治疗,而不管肝脏组织学病变的严重程度。

  五是HBeAg阳性或者HBeAg阴性慢性HBV感染,及存在HCC家族史,或者肝硬化家族史,以及存在肝外表现,如果不能满足典型治疗指征时,应该进行治疗。

  记者:那么,请问成教授,对于不符合治疗指征的患者需要注意哪些事项?

  军教授:对于不符合抗病毒治疗指征的患者,应定期评估血清ALT,以及HBV DNA水平,非侵袭性标志物检测肝脏纤维化严重程度。HBeAg-阳性慢性HBV感染患者,若未接受抗病毒治疗,则应至少每3个月检查ALT,每6~12个月检查HBV DNA,每12个月评估肝纤维化程度。

  -阴性慢性HBV感染患者,且HBV DNA<2,000 IU/ml,应每6~12个月检查ALT,定期检查HBV DNA及肝脏纤维化评估,也许每2~3年检查1次。对于此类患者,HBsAg定量水平有助于决定随访频次。如果患者HBsAg<100IU/ml,则可以每12个月检查ALT,每3年检查HBV DNA及肝纤维化;如果HBsAg≥1000IU/ml,则建议每6个月检查ALT,每2年检查HBV DNA及肝纤维化评估。

  HBeAg-阴性慢性HBV感染患者,且HBV DNA≥2,000 IU/ml,应在第一年,每3个月检查ALT,之后每6个月检查ALT,至少每年检查HBV DNA及肝纤维化评估(采用非侵袭性方法),检查时间至少3年。如果在3年内,患者不能满足治疗指征中的任何一项标准,之后继续随访至终身。

  记者:在众多是治疗方案中,慢性乙型肝炎患者有哪些治疗方法?

  成军教授:目前,慢性乙肝患者存在2种主要治疗策略:采用核苷类似物或者干扰素α治疗,目前采用聚乙二醇干扰素α治疗(PegIFN-α),欧洲批准用于治疗乙肝病毒的核苷类似物包括:拉米夫定(LAM),阿德福韦酯(ADV),恩替卡韦(ETV),替比夫定(TBV),富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF),艾拉酚胺替诺福韦酯(TAF);进一步分类为低耐药屏障抗HBV药物(LAM,ADV,TBV),以及高耐药屏障药物(ETV,TDF,TAF)。

  强力、高耐药屏障核苷类似物药物(如:ETV, TDF, TAF)治疗的主要优势是:对于绝大多数患者,可预测的长期高效抗病毒作用,将HBV DNA抑制至不可测水平,以及这些药物的良好安全性。这些药物可以安全用于任何HBV感染患者,而且可能是某些特定患者的唯一治疗策略,包括:失代偿期肝病,肝移植,肝外表现,急性乙肝,或者慢性HBV严重恶化。对于免疫抑制的患者,为了预防HBV再激活,采用核苷类似物治疗也是唯一的治疗策略。另外,预防高病毒载量患者的HBV传播,且这些患者并不能满足典型治疗指征,也是唯一采用核苷类似物治疗的未来指征。

  PegIFNa治疗策略的合理性是长期免疫控制,固定疗程。PegIFNa治疗的主要缺点是:应答的高度易变性,相对副作用较多,使得众多患者不能或者不愿意采用此种治疗策略。根据患者疾病严重程度,HBV基因型,疾病所处阶段,以及HBV DNA水平,HBsAg及HBeAg状态,选择适合干扰素治疗的人群,有助于预测个体化应答。已经建立了治疗过程中的早期预测,也可作为额外的工具(如:停药规则),这也是个体化治疗策略,这将有助于早期应答不佳的患者,长期治疗应答差,可早期终止PegIFNa 治疗。

  理论上,核苷类似物联合PegIFNa治疗可以提供更多的优势:联合核苷类似物强力抗病毒+干扰素α的免疫调节作用。但是,支持此类联合治疗优越性的证据还很缺乏,而且还存在很多一直没有解决的问题,包括:患者的选择,开始治疗的时间,以及联合治疗的时间,这些均需要在未来的研究中得以阐明。

  记者:认识乙肝,正确面对乙肝可以让我们心理上轻松很多。即使如此,临床上仍将慢性乙肝的治疗形容是一场“持久战”。为什么慢性乙肝需要长期治疗?

  成军教授:其实乙肝并不可怕,因为就肝炎本身来讲的话,它对健康的危害和身体的危害并不是特别的大。慢性乙肝是一个自然的发展过程,就是肝炎会变成肝硬化,个别的话会变成肝癌。只要不发生肝硬化,不变成肝癌,肝炎就是普通的病。为了防止肝炎变成肝癌和肝硬化,这也是我们治疗过程中的一个目的。所以说就现在的治疗水平来讲,慢性肝炎是需要长期的服药。长期的服药就是把肝炎控制在肝炎现在的这样一个水平,尽量地阻止它发展成肝硬化,包括肝硬化发展成肝癌,所以说它是需要长期治疗的。在不久的将来的话,我们相信还可以彻底地根治和消除这种传染病。

  记者:那么,慢性肝炎长期治疗的疗程是多长时间?

  成军教授:主要是根据患者的病情来定,但根据我们现在的临床治疗方法,包括国际国内的治疗规范。

  首先,最重要的是要选择抗病毒的药,抗病毒的药物是有疗程的。最低对于慢性肝炎的抗病毒治疗的话,应该是四到五年。

  其次,到最后,我们是有一个停药的原则,就是根据它的e抗原的血清量转换、病毒的控制、肝功能的恢复正常、乃至表面抗病毒的水平来确定,它到底什么时候吃药,什么时候停药。这一点对于患者来说是很重要,不是说一个乙肝病毒阳性的患者,也就是携带者,或者慢性肝炎的患者都要吃药,也不是说我们的有些患者、我们的病友所了解的,就像吸毒一样,一旦吃上抗病毒的药物就是终身的,不是的,实际上我们是有停药的标准和原则。

  然而最根本的就是通过抗病毒治疗控制乙肝,不要让它发展,就是不要让它进展到肝硬化和肝癌的发生。所以说,慢性肝炎治疗不是终身的,它是长期的。什么时候吃药是有规定、有标准,但同时,它是有停药的原则。

  记者:在长期治疗过程中需要考虑哪些问题?

  成军教授:对于慢性乙型肝炎来讲,至少是四到五年的这个抗病毒的治疗疗程,乃至更长。在这个长期治疗的过程中,肯定要考虑很多问题。其实最重要的有以下几个:

  第一,就是所选择的这个药物,它是不是有效,它是不是能够把病毒给医治到病毒不再复制。若做不到,那么病毒不复制,不产生病毒,后面就会导致炎症、肝硬化等后果。

  第二,就要考虑它是不是一定安全,长期吃药,我们就要考虑患者的安全性。服药的过程中,有没有什么副作用。比如患者的肾功能、代谢这些有没有损坏。一定要选择是安全的,因此,我们要进行监测。

  第三,因为乙肝它是作为一种病毒,就是病原微生物,一种病原体。长期在与药物对抗的过程中就会产生变异,会发生耐药的问题。那么,我们要选择抗病毒的药,就要选择耐药性很低的药,比如说像恩替卡韦、替诺福韦这种药。

  当然,最后对患者来说,我们还要考虑患者对这个药物依从性问题。

  记者:目前慢性乙型肝炎离“完全治愈”还有一定的距离,除了放下心理包袱、安心长期治疗外,患者最关心的还是治疗药物的选择。抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的关键,最新的慢性乙型肝炎防治指南也明确对于初治的e抗原阴性和e抗原阳性的初治患者首选核苷类似物(恩替卡韦、替诺福韦)和聚乙二醇干扰素抗病毒治疗。请您简单为我们介绍一下,这两类药物临床应用上的特点和适用人群。

  成军教授:对于慢性乙型肝炎治疗,抗病毒治疗是根本。而关于抗病毒治疗,目前我们的规范或者指南,也推荐的是核苷类似物(恩替卡韦、替诺福韦)和聚乙二醇干扰素这两类药。一类就是打针,聚乙二醇干扰素每周打一针,至少打48周到52周,也就是一年,每周打一针。因为这种方法是通过打针调动机体的免疫力,从而来控制乙肝病毒的。其特点包括:

  第一,它是有一定疗程的,也就是一年。

  第二,以调动免疫为主,所以它对于我们所说的e抗原阳性的患者来讲,它可以变成e抗原阴性。

  不好的一点就是,每周都要打一针,很多人不太愿意。同时,打针是一个免疫调节剂,它会有一些副作用,比如发烧、头晕,甚至精神上会出现一些抑郁。当然这些副作用都是可控,我们可以在适合的时候给患者选择打针。

  另外一类比较简单,很多患者都会选择,那就是通过吃药,每天吃一颗药,第一个疗程至少要吃四到五年。其特点就是比较方便口服,但是同时要观察它的耐药性、安全性等等这些问题。

  总的来讲,不管你是通过打针还是吃药,都是一个比较长的治疗过程,控制乙肝病毒产生复制、生长。没有病毒,它就没有其它的后果。但是目前,不管你是吃药还是打针,它要真正的清除病毒,还没有做到。将来,应该有更好的药。通过粘合的这种方式是可以把病毒清除,达到乙肝的治愈。目前,不管是打针还是吃药,都是一个控制的手段。

  记者:请问,慢性乙型肝炎治疗的周期相当长的原因是什么?

  成军教授:慢性乙型肝炎抗病毒治疗从1999年的拉米夫定到现在的阿德福韦酯、替诺福韦酯、恩替卡韦、替比夫定,已有十多年历史,这些抗病毒治疗的药物以及干扰素,包括聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗,可以非常显著的抑制病毒的复制,控制炎症,控制疾病的进展。但是绝大多数患者使用现有药物尚不能完全根治,只有少部分可以治愈。

  众所周知,目前这些抗病毒治疗的药物是有效的,但也有其局限性。因此,各国科学家都在研发一些针对新靶点、新机制的药物。

  乙肝病毒的根源在于肝细胞核内的cccDNA,这是目前关注的一个焦点。对于 cccDNA形成的机制和代谢规律目前尚不清楚。很多研发单位都关注乙肝病毒核心蛋白聚合过程抑制剂的开发,也有一些已经进入到一期和二期临床试验,因此,HBV cccDNA是一个非常重要的方向。

  记者:cccDNA这么难清除,是不是意味着慢性乙型肝炎治疗需要终身服药?

  成军教授:这是根据具体的病情决定的,我们常说的治疗有三个:

  第一,理想的治疗终点:是停药后持久的表面抗原清除,也就是大家常说的“澳抗”转阴了,这当然是治疗的最高理想;

  第二,满意的终点:如果不能实现理想,也就凑合满意一下吧,对于e抗原阳性患者(大三阳),停药后e抗原的血清学转换(变为小三阳)是满意的终点,对于e抗原阴性患者(小三阳),停药后持久的病毒学应答(血清中乙肝病毒DNA检测不到)是满意的终点;

  第三,如果无法获得停药后持久应答,抗病毒治疗期间持续的病毒学缓解(乙肝病毒DNA检测不到)是一个可以接受的终点。

  理想是丰满的,现实是骨感的,我国治疗现状是,理想的和满意的治疗终点都很难实现,目前我国抗病毒大部分人只能实现可以接受的终点,现有的五种抗病毒治疗药物,治疗一年后乙肝病毒DNA转阴率分别为:拉米夫定50~60%,阿德福韦酯40~50%,替比夫定70%,恩替卡韦80%,替诺福韦酯90%。替诺福韦酯还没有纳入医保,大部分人难以负担,效果最好的恩替卡韦一年治疗后可以实现的DNA转阴为80%。

  记者:在治疗过程中,常会出现耐药现象,应该如何处理?

  成军教授:预防出现耐药主要基于采用强力抑制病毒、高耐药屏障的一线核苷类似物药物。应避免联合使用低耐药屏障的核苷类似物,如:拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦酯,因为这将导致不恰当的病毒学抑制,并且出现耐多药病毒株。另外,明确避免使用低耐药屏障药物序贯单药治疗,因为存在较高的出现多耐药病毒株的风险。

  对于不能获得ETV,TDF,TAF的地区,或者经治患者,处理核苷类似物治疗失败仍然是非常棘手的问题。与之相比,在常规使用高耐药屏障药物的国家,对治疗失败的影响极小。治疗失败定义为:初始无应答,部分病毒学应答,病毒学突破。

  初始无应答:对于任何接受核苷类似物治疗的患者,出现初始无应答时,应检查患者的依从性,这是非常重要的。依从性不佳是初始无应答的主要原因,发现可能的耐药突变株可以帮助确定挽救治疗策略。初始无应答几乎仅见于采用阿德福韦酯治疗的患者,因为此药的抗病毒作用较弱,应快速转至TDF或者ETV。

  部分病毒学应答:采用目前核苷类似物治疗的患者中,均可能遇到部分病毒学应答。检查患者依从性非常重要。如果患者接受低耐药屏障的药物(LAM, ADV, TBV),则推荐转换为强力、无交叉耐药的药物。多数情况下,接受ETV或者TDF治疗的患者,部分病毒学应答与治疗前较高病毒载量相关,并非是缺乏治疗有效性的结果,而是抗病毒药物强度的限制。对于治疗48周时,仍然部分病毒学应答的患者,必须考虑这些的动态变化,对于HBV DNA水平持续下降,则可接受同一药物继续治疗,因为随着治疗时间的延长,可增加病毒学应答率,而且这两种药物的长期单药治疗,出现耐药的风险非常低。据推测:这同样适用于TAF。对于HBV DNA水平持续不变的情况,尤其是进展期肝病患者,设想可转换为另外一种药物,或者联合ETV+ TDF/TAF。

  病毒学突破:对于依从性佳的患者,出现病毒学突破时,主要与出现HBV突变株相关。病毒学突破主要依赖于核苷类似物的耐药屏障。一旦发现病毒学突破,并在间隔1个月时间确认,则应立即挽救治疗,以预防病毒载量的进一步升高,以及后续的ALT升高,防止肝病的进一步进展(包括肝衰竭风险)。

  所以抗病毒耐药已经成为一个可以处理的问题。耐药风险与基线较高HBV DNA水平、HBV DNA下降速率慢、既往接受二线核苷类似物治疗相关。通过监测HBV DNA,可以发现耐药,理想情况是:辨别突变位点,以便采用恰当的治疗药物。

  对于耐药病例,应立即选用恰当的挽救治疗,选择有效的抗病毒药物(无交叉耐药),将诱导多耐药株的风险降至最低。对于多耐药的患者,应在参照实验室进行耐药检测。几项临床试验已经评估了TDF+ETV的联合治疗,作为挽救治疗,这种方案似乎是安全的策略

  记者:核苷类和核苷酸的药物治疗停药标准是什么?

  成军教授:停药标准就是e抗原阳性的患者如果出现e抗原转化至少再治疗三年。那么e抗原阴性患者是,建议就是在表面抗原转阴以后再治疗一年停药。

  记者:2016年5月20日,国家卫计委向社会公布了首批国家药品价格谈判结果,其中就有慢性乙型肝炎一线治疗药物替诺福韦酯,价格降幅均在50%以上。这一消息得到广大乙肝患者的高度关注,从临床专业的角度,您觉得这一消息是否可以惠及所有慢性乙型肝炎患者呢?

  成军教授:对于药物来讲,降价肯定是非常重要的。对于目前来讲,乙肝的治疗主要有两个问题:

  第一,可靠性。可靠性它一定是有效的、安全的,比如说聚乙醇干扰素、替诺福韦、恩替卡韦就证明它是可靠的。

  第二,可及性。就是带有更多的社会性的问题,就是它治疗的可及性。其实我们有这么多可靠的药物,重要的是怎么把这些药物,真正用到所有的患者身上,让需要治疗的人都能用,就是它的可及性。可及性的前提就是患者要能够用得起,用得起无外乎就是两方面。对于我们慢性乙型肝炎患者来讲,一方面优劣可靠药物的治疗方法,一方面又能够让大家治疗得起,这样才能够真正惠及到乙肝的患者。

  第一批国家药品价格谈判是选择了三种病、五种药进行价格谈判。首先,这些药都是专利药,而且现行价格比较高,医保政策衔接尚未完全明确,而且老百姓确确实实是需要这样的药物,在治疗指南上来说,也是推荐的一线药物。也就是说,这些疾病类型很重要,这些药物也非常重要,和医保政策未完全对接,这样,我们推动药品价格的下降,还有与医保政策的对接,让患者能够用得上。

  中有一种药就是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物之一,叫替诺福韦酯,它是葛兰素史克公司生产的,商品名叫韦瑞德,其价格降低幅度最大,达到了67%。

  诺福韦酯为专利药,产品名为“富马酸替诺福韦二吡呋酯片”,商品名为“韦瑞德”谈判之前的月均药品费用约1500元,谈判后的月均药品费用降至约490元。

  替诺福韦酯为吉利德的专利药,于2013年10月在中国获得批准,用于治疗成人及12岁以上青少年慢性乙型肝炎,是国内外指南都推荐的治疗慢性乙肝的临床一线用药。替诺福韦酯对于慢性乙肝患者的治疗适应证广泛,对妊娠期妇女具有很好的安全性,且可用于各种耐药的慢性乙肝患者的治疗。抗病毒治疗最怕耐药,8年临床数据证明,韦瑞德的疗效和耐受性良好,且未检测到相关耐药。

  2011年9月27日,葛兰素史克公司(GSK)发布消息称,通过吉利德科学公司的一项专利使用权转让协议,葛兰素史克公司获得在中国独家销售权。此次参与药价谈判的也是葛兰素史克。

  国家药品价格谈判是通过国务院部际联席会议确定的,这是一个非常重要的机制。实际上,这样的谈判机制在国外早就进行过,比如美国各大商业的医疗保险公司,这些商业医疗保险公司有非常强的药品价格谈判的掌控权,他们对保险人群、医院的谈判能力是很强的。在我们国家目前主要还是公立医院,公立医院归属于国家,国家利用公立医院的国家药品价格谈判也是合理的,也是国际上的惯例。

  这次价格谈判为今后药物的价格谈判也打下了非常好的基础。价格谈判及试点完成以后,国家有关部门也在商定下一轮该怎么办,选定一些品种,选定一些药厂,来扩大国家药品价格谈判试点的成果。

  我们目前所使用的很多药物都是受专利保护的国外药厂生产的,价格偏高,患者的负担也非常重,严重影响了药物的可及性。

  国家药品价格谈判实现乙型肝炎抗病毒药物价格的降低,在我们国家是非常重要的。因为我们国家慢性乙型肝炎患者的群体非常大。全国病毒性肝炎血清流行病学调查的结果表明,目前我国乙型肝炎病毒表面抗原携带率是7.18%,我们有十几亿人口,据估算有9800万人是慢性乙型肝炎病毒的感染者。在9800万携带病毒的人群里面有2800万人为活动性肝病患者,也就是说这些人需要进行抗病毒治疗。

  记者:那么药品降价谈判对患者和医药企业会有着怎样的影响?

  成军教授:目前无论是WHO、美国、欧洲、亚太还有中国的慢性乙型肝炎防治指南都推荐恩替卡韦和替诺福韦酯作为一线药物进行抗病毒治疗。所以,替诺福韦酯在乙型肝炎抗病毒治疗中的地位非常重要。如果我们国家能够充分利用国家药品价格谈判机制,实现药品降价,我相信能够极大地提高药物的可及性,能够使更多的慢性乙型肝炎患者用上国际指南推荐的一线药物,这对我们国家的慢性乙型肝炎的治疗,进而减少肝硬化和肝癌的发生会发挥非常重要的影响。

  药品价格谈判,让药品价格下来了以后,药物可及性提高,使更多人得到更合适的治疗。此外,我个人认为,国家药品价格谈判品种进入医保以后,会降低医保支付的压力。因为慢性乙型肝炎抗病毒治疗,作为两种一线推荐的治疗药物之一,替诺福韦酯的价格比恩替卡韦要低,这样医保支付的压力会相对减少。无论是国家层面、医保支付压力,还有民众的需求,都得到了很好的兼顾。这次国家药品价格谈判使慢性乙性肝炎抗病毒治疗的一线药物替诺福韦酯大幅度下降,而且进入医保(在此之前并没有进入医保),患者负担就会显著下降,这样就会扩大适用的人群。我相信,这么多的乙型肝炎患者,这么巨大的市场,以价换量,整个企业的利润,我相信还是能够得到很好的保证。

  记者:丙型肝炎目前已经有药能治愈,那么对于乙型肝炎,目前的新药研发现状怎么样?

  成军教授:在5月25日,由中国肝炎防治基金会、中华医学会感染学分会、北京亚太肝病诊疗技术联盟、人民网人民健康、杰华生物技术有限公司联合主办的,国家科技重大专项新药创制专项交流会暨杰华生物“乐复能”上市全球发布会在北京举办。我也很荣幸地出席了本次发布会。

  由杰华生物全球首创的生物新药——“乐复能”正式获得国家药品监督管理局颁发的国家1类生物新药证书和注册批件,标志着“乐复能”这一乙肝临床试验中疗效显著优于现有乙肝治疗药物的生物新药可以正式投入生产,为广大乙肝患者带来新的希望。“乐复能”是国内首个上市的生物蛋白新药,它的研发得到了“十一五”和“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项的立项资助。

  在“乐复能”之前,世界上所有治疗乙肝药物均属于口服核苷类抗病毒药物或普通和长效干扰素类药物,这两类药物治疗1年左右,只能在约30%患者中达到抑制乙肝病毒在肝细胞内复制的疗效,而“乐复能”治疗3个月就达到约30%的效果,治疗6个月达到40%效果,治疗9个月达到约50%效果,“乐复能”治疗慢性乙肝的临床数据显示了远优于现有乙肝治疗药物的效果。

  基于良好的临床试验效果,我希望能够有更多肝病专家积极支持“乐复能”新药上市以后的真实实验研究,共同促进乙型肝炎病毒防治指南的修订,从而为达到世卫组织确定的2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的总体目标,即在2015年数据的基础上将新发病毒性肝炎感染减少90%,慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%的患者这一伟大目标而奋斗。

  记者:我们非常感谢肝病专家们为消除病毒性肝炎所做的贡献,希望乙肝也能像丙肝那样有可治愈的药。以上我们重点谈了慢性乙型肝炎的防治,那么,以下我们再请成教授为我们谈一下丙型肝炎的防治问题。与乙型肝炎相比,丙型肝炎很少引起人们的注意,您觉得其主要原因是什么?

  成军教授:好的,所谓乙型肝炎就是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝炎,而丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的。首先,丙肝抗体检查在体检项目中不是常规检查项目,因此常常被人们忽视。其次,HCV对人体的影响往往在潜移默化中发生,感染者很难自知。很多感染者并不知道自己已感染HCV,往往是在做深入的健康体检或因其他疾病检查时才发现感染了HCV。

  记者:请问成教授,这两种病毒感染有什么相似或者不同之处?

  成军教授:HBV和HCV都是以血液传播为主要途径的传染性肝炎病毒,HBV主要是通过母婴传播,HCV则主要是通过医源性传播;HCV比HBV更易发生变异:HBV是DNA病毒,而HCV属于RNA病毒。

  记者:那么,哪些人容易感染HCV呢?

  成军教授:HCV感染和HBV感染一样,多是经血液等传播。因此静脉吸毒者;具有医源性暴露史,包括手术、透析、不洁口腔诊疗操作、器官或组织移植等;具有职业或其他原因(纹身、穿孔、针灸等)所致针刺伤史;具有高危性行为史,如有多个性伴侣或男男性行为者;HCV感染者的性伴侣及家庭成员;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者;感染HCV的母亲所生的子女;1993年前有输血或应用血液制品史者等等都是高危人群。

  记者:原来这么多人都属于高危人群,那么和HBV感染相比,HCV感染是不是危害性更小呢?

  成军教授:其实HCV感染的危害并不亚于HBV感染,尽管HCV感染多数没有明显症状,但是发作起来却能产生巨大影响。

  HCV会直接破坏肝细胞,也可以像HBV一样刺激机体免疫系统,挑起战争,导致肝脏损害。而且这种破坏不仅仅局限于肝脏,肝外器官也有一定损害;它会改变人体代谢,导致糖代谢、脂代谢紊乱,引起肝细胞脂肪变性,导致肝细胞损害。即使持续肝功能正常的感染者中,大多数也有肝组织炎症病理改变,甚至有中-重度肝炎表现和肝硬化。据世界卫生组织(WHO)统计数字显示,全球约有1.3~1.5亿慢性HCV感染者,每年有35~50万人死于HCV感染相关的肝脏疾病。其中,我国有近1,000万名HCV感染者,但只有2%的人就诊。多数人感染后并没有明显症状,感染后20年左右进展为肝硬化,30年左右进展为肝癌,所以HCV感染还是早发现、早治疗为好。

  记者:像成教授所说,HCV感染虽然多数没有明显症状,但是感染后,也是一种“定时炸弹”,如果贻误了最佳治疗时机,往往会影响患者的治疗效果和后期康复。那么成教授,我们知道现在HBV疫苗在HBV感染的防治中具有重要作用,请问HCV感染有相应的疫苗吗?

  成军教授:HCV属于RNA病毒,极易发生变异,这些变异有助于病毒逃逸身体的某些防御机能和逃避抗病毒药物的作用,迄今为止还没有研制出对付HCV的疫苗。因此HCV感染不像HBV那样可以注射疫苗预防,感染后丙型肝炎不治疗的危害远远超过乙型肝炎和艾滋病的危害。

  记者:那么,有什么方法可以阻断丙型肝炎的传播?

  成军教授:知道它的传播途径后就会有相应的预防方法,例如:

  第一,严格筛选献血员:推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT),严格筛选献血员;应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口期感染者的检出率。

  第二,经皮和黏膜途径传播的预防:推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒;医务人员接触患者血液及体液时应戴手套;对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒;不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。

  第三,性传播的预防:对有性乱史者应定期检查加强管理;建议HCV感染者在性交时使用安全套;对青少年应进行正确的性教育。

  第四,母婴传播的预防:对HCV-RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。

  记者:如果人体感染了HCV,会出现哪些症状?

  成军教授:多数HCV感染者都不会出现明显的症状,少数急性感染者会在感染病毒后的1~3月内出现恶心,食欲下降,全身无力,尿黄、眼黄等症状,慢性丙肝患者甚至可以在20年间没有任何明显症状,或症状较轻;感染HCV后20~30年有10%~20%患者可发展为肝硬化,1%~5%患者会发生肝癌导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿表现,如出现腹腔积液,静脉曲张破裂出血,肝性脑病等,其生存率则急剧下降。同时慢性丙型肝炎还可能会有肝脏外表现,如类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等,这些可能是机体异常免疫反应所致。

  记者:请问成教授,我们该如何了解HCV感染情况和肝脏受损情况?

  成军教授:高危人群除了应注意防护外,又暴露史的应该积极去医院做相关检查,确诊患者要定期复查,当然目前检查手段也有很多:

  一是肝功能检查:直接判断肝脏受损伤的情况,肝脏的受损、合成能力、代谢能力、储备能力的了解等。

  二是丙肝抗体检测:适用于高危人群的筛查,也可以用于丙肝感染者的初次筛查。

  三是丙肝病毒RNA检测:丙肝病毒RNA检测是检测血液中丙肝病毒的实际存在情况,可在感染两周内检测到病毒。

  四是腹部B超或肝穿刺检查:腹部B超或肝穿刺检查这也是常见的肝脏影像学检查项目,丙肝检查该项目也多采用;而肝穿刺检查是通过对肝脏进行穿刺活检方式对肝脏的病理组织结构进行判断分析肝脏的病理形态结果,这两项检查都可以判断是否发展为肝硬化,因为丙肝发展为肝硬化几率较高,所以需要重视。

  记者:成教授,HCV感染的基因分型检测有什么意义呢?

  成军教授:对HCV的基因分型研究,对于丙型肝炎严重程度的评估;抗病毒药物敏感性的预测;提高诊断准确率以及疫苗研制和传播的地域分布特征的认识均有较大意义。我国有1、2、3和6四种基因型,其中以1b和2a型为主,其次为2型和3型,6型相对较少。

  记者:根据检查结果确定病情后,我们目前有哪些治疗措施?

  成军教授:传统上,长效干扰素+利巴韦林是国内丙肝治疗指南上推荐的标准治疗方案,能使大部分丙型肝炎患者清除病毒,达到治愈,但该方案的不良反应较大,包括严重乏力、抑郁、呼吸困难、贫血等,并且治疗周期长达一年以上,至少是半年。目前采用此类方案的患者人数逐步减少;近年来,以直接抗病毒药物(direct antiviral agents, DAAs)为基础的抗病毒方案具有更高的治愈率、更少的副作用和更短的治疗周期,逐渐成为慢性丙肝治疗的首选方案,但是该方案需要依据丙型肝炎患者的病毒基因型制定具体方案。目前,已经在中国上市的药物有阿舒瑞韦(asunaprevir)和达卡他韦(daclatasvir)。只要及时接受正规的治疗,丙型肝炎现在已经完全是可以治愈的疾病了,而且治愈高达90%以上。

  记者:如果患有丙型肝炎并且已经怀孕,会传染给孩子吗?

  成军教授:与其他病毒(HBV或HIV)相比,丙型肝炎传播给孩子的风险较低。HCV抗体阳性的母亲将病毒传播给新生儿的危险性约2%。如果分娩时,母亲HCV检测为阳性,那么传播病毒的危险性则高达4%~7%。如果母亲同时患有丙型肝炎和艾滋病,孩子感染丙型肝炎的风险比母亲仅感染丙型肝炎的孩子高很多,传播危险性会增加至20%。

  记者:那么,采取什么措施能够降低传染孩子的风险?

  成军教授:不幸的是,目前并没有有效的方法能预防或降低孩子感染丙型肝炎的风险。生产方式(剖宫产或顺产)貌似并不影响传播率,但缺乏确切的证据。然而,对于同时患有丙型肝炎和艾滋病的母亲,有药物能显著降低孩子感染艾滋病的风险。

  记者:不能降低风险,那么,请问成教授,怎么才能够知道孩子是否感染丙型肝炎?

  成军教授:有两项血液检查用于诊断丙型肝炎。用于成人确诊的丙型肝炎抗体检查无法用于婴儿,因为从孕期到18个月大,母体抗体会持续传递给婴儿。丙型肝炎RNA检查,直接检查孩子的血液中有无丙型肝炎的实际病毒物质,可以用来确诊。尽管丙型肝炎RNA检查很好,但是在确诊前,1岁以内常需要进行重复检查。因为只有要在血液中的病毒计数增加至足够高时才能检测到。

  记者:丙型肝炎患者能安全哺乳吗?这也是广大读者比较关心的问题,请成教授为我们介绍一下?

  成军教授:丙型肝炎在乳汁中少有发现,迄今为止的研究并未显示哺乳会增加孩子感染丙型肝炎的风险。因此,能够对孩子进行安全哺乳。然而,如果乳头正出血或破裂,推荐停止哺乳直至痊愈。

  记者:孕期丙型肝炎会恶化吗?

  成军教授:大部分含有丙型肝炎的母亲在孕期并无症状。通常情况下,丙型肝炎活动性的血液指标(肝功能或病毒载量)在孕期持续较低,但分娩后有轻度增高的趋势。然而,即使是在产后,症状性肝病仍罕见。丙肝病毒感染会导致肝功能下降,出现肝硬化、肝纤维化及肝癌,青少年儿童丙肝也越来越引起社会及家庭的重视。

  记者:非常感谢成教授为我们的精彩分享,让更多读者对慢性乙型肝炎和丙型肝炎及HCV能够有更多的认识,“护肝宝典”是成教授无叔不成军公众号下一个关于养肝护肝、肝病治疗的科普栏目,大家有什么问题可以继续留言。

  成军教授:是的,“护肝宝典”中我们致力于用通俗的语言帮助大家正确认识肝病,如果读者朋友们有任何肝病问题想要咨询,欢迎留言。

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