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外周动脉疾病抗栓药物治疗--2017欧洲外周动脉疾病诊治指南解读

作者:戴婷婷[1] 王伟[1] 尹桃[1] 黄建华[1] 李逃明[1] 
单位:中南大学湘雅医院[1]  
文章号:W129461  
2018/7/25 0:01:10    
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  2017年8月欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)发布了2017版的《ESC外周动脉疾病诊治指南》,该指南由欧洲心脏病学会与欧洲血管外科学会(European Society fo r Vascular Surgery,ESVS)共同制定,发表在《European Heart Journal》上[1]。

  2017年8月欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)发布了2017版的《ESC外周动脉疾病诊治指南》,该指南由欧洲心脏病学会与欧洲血管外科学会(European Society for Vascular Surgery,ESVS)共同制定,发表在《European Heart Journal》上[1]。该指南所指的外周动脉疾病(Peripheral arterial disease, PAD)是指除冠状动脉之外的主动脉及其分支动脉的狭窄、闭塞或瘤样扩张疾病, 包括颅外段颈动脉、肠系膜、肾、上下肢动脉粥样硬化性疾病。本文根据指南更新的循证医学证据,结合临床实际问题,重点对指南给出PAD抗栓药物治疗推荐意见进行解读,以期医务工作者能更好的理解和遵循指南。

 

1. 2017版指南证据级别、推荐等级分类及主要更新点

 

  依据循证医学的原则,新指南将推荐等级分为4级(I级:推荐;IIa级:应该被考虑;IIb级:可以被考虑;III级:不推荐),将证据级别分为3级(A级证据:数据从多个随机对照研究或meta分析中得到;B级证据:数据从单个随机对照研究或者大规模非随机研究中得到;C级证据:专家共识或者经注册的小研究、回顾性研究)。

 

  与2011版指南相比[2],更新了14条推荐建议,新增了16条推荐建议。其中,与抗栓治疗相关的主要更新点如下:①对于所有合并其他需要抗凝治疗疾病(如房颤)的稳定性PAD患者,新指南推荐单独抗凝治疗(IIa,B);②对于下肢动脉疾病(Lower extremity artery disease,LEAD)患者合并房颤的患者,如果CHA2DS2-VASc评分≥2分,新指南推荐抗凝治疗(I,A); ③对于需要进行抗血小板治疗的LEAD患者,可优先考虑氯吡格雷,而不是阿司匹林(IIb,B);④新指南不推荐对孤立性无症状性下肢动脉疾病(LEAD)患者进行常规抗血小板治疗(III,A)。

 

2. 颈动脉疾病的抗栓治疗

 

2.1 颈动脉疾病何时选择单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy,SAPT)


  对于所有症状性颈动脉狭窄患者,指南强烈推荐进行长期单抗(阿司匹林或氯吡格雷)治疗 (I,A)[3][4]。对于出血风险低的颈动脉狭窄程度>50%的无症状患者,亦推荐长期单抗治疗(通常是低剂量的阿司匹林)(IIa,C)。虽然长期给予小剂量的阿司匹林是否可以降低无症状颈动脉狭窄患者的中风的发生率并没有被RCT证实,但是,鉴于这些患者发生心肌梗死的风险是其他患者的两倍[5],单抗可以降低卒中和其他心血管事件的风险[3],因此对于这类患者仍然推荐长期单抗治疗。如果患者对阿司匹林不耐受,可以选择氯吡格雷(75 mg /天)替代[6]。

 

  对于行颈动脉开放手术的患者,推荐单抗治疗 (I,A)。2017年欧洲血管外科杂志上发表的一篇系统综述和Meta分析结果表明,对于行颈动脉内膜切除手术(carotid endarterectomy,CEA)的患者如果选择双抗治疗,弊大于利[7]。该项Meta分析共纳入了3个RCT试验和7个观察性研究,共报告了36,881例行CEA和150例行颈动脉支架植入术( carotid artery stenting ,CAS)患者。结果表明在行CEA患者中,使用双抗治疗的患者与使用单抗治疗的患者在卒中、TIA 和死亡事件没有差异,而却拥有更高的大出血和颈部的血肿风险;此外,双抗治疗组MI的发生率比单抗组更高[7] ,因此对于行CEA患者,指南推荐长期单抗疗 (I, A)。

 

2.2 颈动脉疾病何时选择双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT )


  对于24 h内的轻度缺血性卒中(小卒中)或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者,指南推荐DAPT可以被考虑,并可在保守治疗的患者中持续1个月(IIb ,B)。在一项氯吡格雷和阿司匹林减少有症状颈动脉狭窄栓子试验(CARESS)的临床研究中,共招募了108名患者。在治疗7天后,DAPT与阿司匹林单药相比,静息脑微血栓减少了37%,并且没有观察到危及生命的颅内或大出血[8]。这提示,DAPT可以在轻度缺血性卒中(小卒中)或短暂性脑缺血发作(TIA)的24 h内被考虑,并可在保守治疗的患者中持续1个月。

 

  对于CAS 术后患者,推荐阿司匹林联合氯吡格雷治疗(DAPT)至少一个月(I,B)(见图1)。在两个小样本量的比较阿司匹林与DAPT治疗CAS的RCT试验中,阿司匹林单药治疗组显示出较高的支架内血栓形成和神经系统不良事件,这也导致了阿司匹林单药治疗组在试验进行的第30天时提前终止了研究[9,10],整个试验也被迫提前终止,因此目前对于DAPT治疗CAS术后患者的的最佳持续时间是不明确的。虽然近期有研究表明CAS术后患者在扩散加权MRI检查中显示的脑损伤问题可能需要DAPT疗程超过术后第一个月[11],然而由于DAPT潜在的出血风险,包括血运重建后再灌注损伤导致患者近期中风和颅内出血的风险增加,因此指南仅推荐对于近期心肌梗死(<12个月)和低出血风险的患者,DAPT可考虑延长超过CAS术后1个月。

 

 

图1:颈动脉疾病的抗血小板治疗[图中使用标准名称:颈动脉内膜切除术(CEA)]

 

3. 下肢动脉疾病的抗栓治疗

 

  3.1 LEAD何时选择单抗

 

  对于有症状的LEAD患者,推荐长期单抗治疗(阿司匹林或氯吡格雷)(I,A)(见图2)。BMJ杂志上一篇Meta分析结果表明:在6200例间歇性跛行患者中,阿司匹林显着降低了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)(心血管死亡、非致死性心肌梗塞和非致死性卒中)(6.4% vs. 7.9%)[3]。因此,对于症状性LEAD患者,推荐长期单抗 (I,A)。

 

  对于所有进行血运重建的LEAD患者,指南推荐长期单抗治疗(I,A)。在2015年一项Meta分析(n=5683)结果中,阿司匹林与安慰剂相比,移植物通畅率显着改善且出血率相似[12],因此对于所有进行血运重建的LEAD患者推荐长期单抗治疗(I ,A)。


  对于需要进行抗血小板治疗的LEAD患者,可优先考虑氯吡格雷,而不是阿司匹林(IIb,B)。CAPRIE(氯吡格雷与阿司匹林治疗有缺血事件风险患者)试验结果表明,在3年时氯吡格雷在LEAD亚组(n = 6452)患者中心血管事件死亡率和MACE显著降低,优于阿司匹林,并且氯吡格雷在LEAD患者中糖尿病亚组具有类似的益处[6]。此外,2016美国心脏病协会AHA公布了症状性PAD患者应用替格瑞洛或氯吡格雷单药治疗对比研究(n=13885)(EUCLID)的试验结果,该研究结果表明替格瑞洛在减少心血管事件方面并不优于氯吡格雷,两组患者主要出血事件发生率相似,同时由于发生呼吸困难和出血事件,替格瑞洛组提前终止研究的比例高于氯吡格雷组(30.1% VS 25.9%,P<0.001)[13]。因此,对于需要进行单抗治疗的LEAD患者,指南推荐可优先考虑氯吡格雷,而不是阿司匹林(IIb,B)。基于EUCLID的试验结果,指南也没有推荐使用替格瑞洛。


  对于不合并其他心血管疾病的无症状LEAD患者,不推荐常规抗血小板治疗(III,A)。这是基于两项分别在普通人群(踝肱指数ABI <0.95)[14]和糖尿病患者(ABI <1.0)[15]中开展的临床试验结果,这两项研究都表明无症状LEAD患者并未从服用阿司匹林中获益。


  3.2  LEAD何时选择双抗

 

  迄今为止,证明DAPT(包括氯吡格雷+阿司匹林或者沃拉帕沙+阿司匹林)优于单用阿司匹林以降低症状性LEAD患者的CV事件的优势数据缺乏[16]。因为在 CHARISMA(阿司匹林单抗对比氯吡格雷加阿司匹林双抗预防动脉粥样硬化事件的随机对照研究)试验入组的LEAD患者亚组(n = 3906)中,DAPT带来的MI降低,却以增加严重、致命或中度出血为代价[17]。在TRA2P试验有症状的LEAD患者(n = 3787)中,由默沙东公司研发的抗血小板聚集药沃拉帕沙Vorapaxar(2014年被FDA批准上市)与安慰剂加阿司匹林和/或噻吩并吡啶相比可以减少急性肢体缺血和外周血运重建风险,但是并没有减少MACE的风险而且还增加了中度出血风险。因此,对于单纯症状性LEAD患者不推荐双抗。

 

  3.3 下肢旁路移植术后抗血栓治疗


  对于腹股沟旁路移植术后的患者,指南推荐单药抗血小板治疗(I,A)。在2015年一项关于预防外周动脉旁路移植术后血栓形成抗血小板药物治疗的Meta分析的亚组(n=952)分析结果中,阿司匹林(有或没有双嘧达莫)与安慰剂相比,移植物通畅率显著改善且出血率相似[18]。因此对于腹股沟旁路移植术后的患者推荐使用单抗预防血栓形成。

 

  对于膝关节以下的假体移植术后患者,推荐双抗(阿司匹林加氯吡格雷)(IIb,B),但对于膝关节以下的自体静脉移植患者不推荐双抗而推荐选择单抗(III,B)。这是因为在851例膝关节旁路移植术患者入选的氯吡格雷和阿司匹林用于外周动脉旁路手术(CASPAR)随机对照试验的两个亚组分析中,对于膝关节以下假体移植这一亚组的患者,阿司匹林加氯吡格雷(双抗组)对比阿司匹林加安慰剂(单抗组)显著降低了主要疗效终点事件(包括旁路移植物的闭塞、在指标旁路移植物或对吻合区域的任何手术或血管内血运重建程序、受影响肢体踝关节截肢或死亡)的发生[HR 0.65(95%CI 0.45-0.95)][19];但是在膝关节以下自体静脉移植亚组分析中,主要疗效终点事件发生率无统计学差异[HR 1.25(95%CI 0.94-1.67)]。虽然在该研究中双抗组总体出血事件更多[HR 2.65(95%CI 1.69-4.15)],但严重或致命性出血事件无显著差异[19]。因此,对于膝关节以下的假体移植术的患者,推荐双抗,对于膝关节以下的自体静脉移植患者推荐单抗治疗(III ,B)。


  对于自体静脉移植的LEAD患者,指南推荐可以考虑使用维生素K拮抗剂华法林(IIb,B)。这是因为在BOA试验(Dutch Bypass oral Anticoagulats or Aspirin,旁路移植术后口服抗凝药或阿司匹林)2年的随访研究(n=2690)中,华法林抗凝治疗组(目标INR值3.0-4.5)和阿司匹林(80mg /天)组相比,在自体静脉移植患者中华法林对患者更有益,静脉旁路阻塞明显减少(0.69 [0.54-0.88]),而阿司匹林对非静脉移植物有较好的疗效(1.26 [1.03-1.55])。在该研究中华法林组出血事件的发生率高于阿司匹林组,推测是由于这个研究中华法林的目标国际标准化比例(INR)较高(为3.0-4.5)所致[20]。故对于自体静脉移植的LEAD患者,可以考虑使用华法林。


  3.4 血管腔内治疗后抗血栓药物治疗


  对于血管腔内治疗后的LEAD患者,无论支架类型(裸金属支架或药物洗脱支架)如何,均推荐双抗在干预后维持治疗至少1个月(IIa,C)。由于没有循证医学证据的支持,因此指南没有指出双抗具体应持续多久。在Zilver PTX紫杉醇药物洗脱支架与裸金属支架5年的随机对照试验研究中,双抗的持续使用时间为2个月[21];此外,在IN.PACT SFA试验中,一半患者都持续使用了1年的双抗药物[22]。因此,推荐对于血管腔内治疗后的LEAD患者术后双抗至少一个月(见图2)。


3.5 LEAD合并冠状动脉疾病 (coronary artery disease,CAD)的抗栓治疗


  对于CAD患者,无论临床表现如何,合并LEAD均会使其预后更差且对抗血小板治疗方案的持续时间和类型都有直接的影响,尤其是当患者之前有过冠状动脉支架植入术或者急性冠状动脉综合征ACS的病史。


  对于近3年有过心肌梗死病史的LEAD患者中可考虑在低剂量阿司匹林的基础上加上替格瑞洛长期双抗治疗(IIb,A)。这是因为在PEGASUS- TIMI(替格瑞洛加阿司匹林对比安慰剂加阿司匹林预防心肌梗死患者心血管事件)试验中[23],对于1~3年内有过MI的LEAD患者,替格瑞洛加阿司匹林组与安慰剂加阿司匹林组相比,显着降低了主要不良后果(急性肢体缺血和周围血运重建)的风险[HR 0.65(95%CI 0.44-0.95)]。此外,在合并MI的LEAD患者中,替格瑞洛组显示出最大的获益,MACE的绝对风险(ARR)降低为4.1%[需要治疗的次数(NNT)= 25] [24]。因此,对于1~3年内有过MI的LEAD患者,推荐替格瑞洛加阿司匹林长期双抗治疗。


  对于合并CAD的LEAD患者是否需要延长双抗的时间,由于目前没有足够的循证证据支持,故仍然存在争论[25]。指南仅明确提出对于腹股沟经皮血运重建的LEAD患者,当存在ACS和/或经皮冠状动脉介入治疗PCI的先前病史(<1年)时,双抗可能需要延长超过1个月,并且应根据患者的临床状况对双抗治疗进行年度重新评估(IIb C)。

 

 

图2 不需要抗凝治疗的LEAD患者的抗血小板治疗



4. 口服抗凝药物在PAD中的价值


  PAD和房颤(AF)常合并存在, LEAD住院患者AF患病率为13%[26],约10%的AF患者合并LEAD[27],且LEAD作为血管病变的危险因素在非瓣膜性房颤患者发生卒中风险评估CHA2DS2-VASC评分中占1分。与未合并AF的PAD患者相比,合并AF的PAD患者的心血管事件和全因死亡风险更高[27]。因此,对于部分PAD患者抗凝治疗是非常有必要的。


  4.1 哪些PAD患者需要口服抗凝药物治疗?


  当PAD患者合并房颤患者且CHA2DS2-VASc评分≥2分、机械心脏瓣膜、近期或复发性深静脉血栓形成或肺栓塞时,应该使用口服抗凝药物(OAC) [28,29]。(I,A)


  对于使用华法林的患者,除了二尖瓣机械假体瓣膜术后患者外,指南推荐其余患者的目标INR值为2.0〜2.5。对于使用非维生素K口服抗凝剂(NOAC)治疗的患者,与抗血小板药物联合应用时NOAC应该使用中风预防批准研究的最低剂量[28,30] (IIb,A)。


4.2 需要口服抗凝药物治疗的PAD抗栓治疗方案


  新指南推荐在需要口服抗凝药物治疗PAD患者中,存在OAC适应症(如AF、机械心脏瓣膜)应考虑使用OAC单药治疗(IIa,B),并应仔细监测OAC的剂量强度。对于经皮腔内介入治疗患者,如果出血风险小于支架/移植物闭塞风险,血管内血运重建术后应考虑使用阿司匹林或氯吡格雷联合OAC治疗至少1个月(IIa,C);如果出血风险高于支架/移植物闭塞风险,血运重建术后考虑OAC单药治疗(IIa ,C)。对于高度缺血性风险患者或具有明确长期SAPT适应症的患者,OAC联合SAPT治疗疗程应该超过1个月(IIb,C)。除膝关节以下支架植入和血栓风险非常高的复杂病变患者,一般不推荐三联抗血栓治疗(如阿司匹林+氯吡格雷+抗凝药物) 。需要长期口服抗凝药物治疗的LEAD患者的抗栓治疗方案见图3。

 

 

 

图3 需要长期口服抗凝药的LEAD患者


5. 总结及展望


  由于时隔6年ESC才发布第二版PAD治疗指南,因此2017版指南更新之处较多,在抗栓药物治疗方面体现非常明显:新指南首次将抗栓药物以独立的章节呈现,并对每个部位外周动脉疾病的抗血小板及抗凝治疗均进行了推荐。此外还列出了新章节对外周动脉疾病患者常合并的其他心脏病的管理方法进行了介绍,如心衰、房颤及瓣膜病,但是这部分推荐主要基于专家共识意见而无过多相关的特异性证据。另外对于合并LEAD的冠心病患者是否需要延长双抗的时间,目前并没有足够多的循证证据支持,故临床需要开展更多的临床研究来提供药物治疗的依据。

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作者简介
王伟
单位:中南大学湘雅医院
简介:  外科学博士,中南大学湘雅医院血管外科副主任医师,硕士生导师,美国斯坦福大学血管外科/英国剑桥大学
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