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炎症免疫与心力衰竭
作者:陶蓉[1] 范駸[1] 
单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院(上海交通大学高血压研究所)[1]  
文章号:W130846  
2018/9/25 10:02:08    
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  心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,病因包括冠心病、高血压、心肌病以及瓣膜性心脏病等,其发病率和病死率居高不下,严重威胁着人类健康1, 2。研究表明,炎症免疫反应在心力衰竭的发生发展过程中发挥重要作用,它可介导一系列神经体液因素调节的病理生理反应,参与心肌缺血损伤与心脏重构,影响心衰进程3。

  心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,病因包括冠心病、高血压、心肌病以及瓣膜性心脏病等,其发病率和病死率居高不下,严重威胁着人类健康1, 2。研究表明,炎症免疫反应在心力衰竭的发生发展过程中发挥重要作用,它可介导一系列神经体液因素调节的病理生理反应,参与心肌缺血损伤与心脏重构,影响心衰进程3


  心肌损伤后,坏死心肌的修复过程依赖于炎症免疫反应的激活和纤维组织的增生4,而炎症反应在心肌的损伤及修复过程中具有双向调节作用,其过度或不足均会影响心肌正常修复,使心衰加重5


  以心肌梗死为例,心梗后炎症反应的启动依赖于损伤相关模式分子与模式识别受体结合所介导的固有免疫反应,该反应强烈而短暂,可直接启动下游促炎信号通路,促进炎症细胞向心肌浸润,进一步清除坏死细胞和细胞外基质碎片6。而炎症免疫反应启动后,炎症细胞和细胞因子、趋化因子都会参与这一过程,直接或间接影响心脏重构,影响心衰进展。


  多种细胞参与心肌损伤和心衰过程,其中包括有促炎性的中性粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞,调控炎症反应的M2巨噬细胞、调节性T细胞,以及其他非免疫细胞,包括成纤维细胞、内皮细胞、血小板及心肌细胞本身等7。中性粒细胞是心肌损伤后最早向心脏集聚的免疫细胞,它主要能吞噬并清除坏死细胞和细胞外基质碎片,还能分泌一些促炎性的调节因子影响其他炎症细胞的集聚8。而单核巨噬细胞则能同时调节炎症反应和损伤修复过程9。炎症反应早期,促炎性的单核巨噬细胞向心脏集聚,加重炎症反应并吞噬坏死细胞10,之后巨噬细胞发生表型转化,以促修复作用为主,可进一步激活成纤维细胞和血管内皮细胞,促进纤维和瘢痕组织形成,影响损伤修复5。研究表明,不同亚型巨噬细胞在心衰过程中发挥不同作用,部分巨噬细胞以吞噬功能为主,主要吞噬坏死细胞及细胞外基质碎片,并能够清除凋亡的中性粒细胞及心肌细胞;部分巨噬细胞则分泌细胞因子和生长因子,调控炎症反应、成纤维细胞增殖活化以及血管新生;而另一部分巨噬胞则能产生并调控基质金属蛋白酶及其抑制剂,从而调控细胞外基质沉积,影响心脏重构。一些巨噬细胞上的重要受体被发现可直接影响其表型转化或功能的发挥,我们的研究发现,巨噬细胞上重要受体Dectin-1和Dectin-2便可分别调节巨噬细胞极化、影响中性粒细胞浸润,或介导心肌纤维化,从而加重心肌损伤或重构,影响心功能11。除此之外,肥大细胞能够快速脱颗粒,产生大量促炎因子来加重炎症反应,而调节性T细胞向心脏组织浸润则后可分泌抑制性的炎症因子来抑制巨噬细胞和淋巴细胞的炎症反应,促进组织修复。同时,作为心脏组织中数量最多的非心肌细胞,成纤维细胞也能促进炎症小体的产生并激活IL-1β,活化的成纤维细胞还能分泌趋化因子来促进炎症细胞的集聚12,心脏中的血管内皮细胞、血小板等则同样能够产生一些细胞因子及趋化因子来调节炎症反应的发生发展13


  许多细胞因子和趋化因子都参与心力衰竭时的炎症免疫反应过程:促炎性的细胞因子有白细胞介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor, TNF-α)、IL-6家族及一系列趋化因子CC家族、CXC家族等14, 15,其中IL-1β能促进梗死区域产生一些趋化因子从而驱动炎症细胞向梗死部位集聚16,TNF-α能刺激浸润的单核细胞进一步合成更多细胞因子及趋化因子而发挥促炎作用,IL-6则能通过与带有跨膜糖蛋白GP130的受体结合而激活炎症反应及后续修复机制17。而趋化因子中,CC家族主要趋化单核细胞,ELR+CXC家族主要促进中性粒细胞的浸润,ELR-CXC趋化因子则介导了淋巴细胞的集聚18。此外,抑炎性的重要细胞因子则包括IL-10和转化生长因子-β(Transforming Growth Factor, TGF-β)等15, 19。IL-10多表达于心肌梗死后晚期浸润的T细胞和修复性巨噬细胞,它能抑制促炎性细胞因子的合成,并通过增强蛋白酶抑制剂的作用来稳定细胞外基质20;而TGF-β则对于炎症反应具有较强的抑制作用,它一方面能抑制巨噬细胞和内皮细胞合成促炎性细胞因子和趋化因子、降低粘附分子表达来抑制炎症反应进展,另一方面还能激活成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,促进细胞外基质蛋白合成,激活蛋白酶抑制因子的表达来抑制基质降解21。这些炎症因子中很多也被证明是评估心衰患者预后的重要生物学标志物22,本课题组首次发现炎症因子IL-34在缺血性心肌病患者外周血中显著升高,并与心衰严重程度相关23,其水平升高可提示心衰合并肾功能不全的发生24,还可用于建立风险模型,评估心衰患者预后25


  炎症反应的激活与消退在心脏损伤、修复和重构过程中具有重要作用,其不足或过度均会引起心脏结构改变,从而导致心功能的恶化。因此,深入了解炎症免疫反应在心力衰竭中的作用机制,可有助于寻找有效治疗靶点、改善心衰患者预后;而发展出特定的基于生物学标志物的联合诊断和预后评估方法,对于明确患者危险分层、指导心衰治疗具有重要的临床价值。

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作者简介
陶蓉
单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院(上海交通大学高血压研究所)
简介:  上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师,博士生导师,心力衰竭亚专业负责人。1994年毕业于
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