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血栓高危心房颤动患者:抗凝药o r左心耳封堵?
作者:宋治远[1] 
单位:中国人民解放军陆军军医大学西南医院(重庆西南医院)[1]  
文章号:W130855  
2018/9/25 13:03:20    
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  心房颤动(简称房颤)是最常见的持续性快速心律失常。人群总发病率达1%,Framingham心脏研究显示年龄每增长10岁,房颤的发病率增加1倍,>80岁老年人的发病率高达7.5%。2004年我国流行病学研究表明,30-85岁人群的房颤患病率为0.77%。房颤与卒中的发生密切相关,Framingham研究结果显示房颤患者每年发生卒中的机会是4.9%–6.9%,80~89岁者则升高至23.5%,非瓣膜病性房颤卒中风险是普通人群的5.6倍。

  心房颤动(简称房颤)是最常见的持续性快速心律失常。人群总发病率达1%,Framingham心脏研究显示年龄每增长10岁,房颤的发病率增加1倍,>80岁老年人的发病率高达7.5%。2004年我国流行病学研究表明,30-85岁人群的房颤患病率为0.77%。房颤与卒中的发生密切相关,Framingham研究结果显示房颤患者每年发生卒中的机会是4.9%–6.9%,80~89岁者则升高至23.5%,非瓣膜病性房颤卒中风险是普通人群的5.6倍。房颤患者发生卒中呈现高死亡率、高致残率、低出院率、高复发率等特点。


  近年来,国内外房颤管理指南推荐的房颤治疗策略包括“节律控制、心率控制与预防卒中”。而预防卒中是房颤治疗的基石,包括药物疗法(抗凝药)与非药物疗法(左心耳封堵术等)。因此,当我们面对一位血栓高危房颤患者时,应该做出的决策是“口服抗凝药 or 左心耳封堵术”。


一、口服抗凝药


  华法林是传统的口服抗凝药,通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成而发挥抗凝作用。由此可见,华法林属多靶点作用,只有把所有依赖维生素K的凝血因子-“Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ”全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用。因此,华法林抗凝作用发挥及停药后作用消失均较慢,最大疗效多于连续服药4-5天后达到,停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。上世纪80年代后期至90年代初,国外相继开展了多项大规模、随机对照临床试验,以评价华法林抗凝治疗预防房颤缺血性卒中的作用。6个临床试验(AFASAK、 SPAF、 BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT)荟萃分析结果显示,华法林抗凝治疗使卒中发生率下降64%、死亡率下降33%、复合终点事件(脑卒中、体循环栓塞和死亡)发生率下降48%。迄今为止,华法林仍是预防房颤患者发生缺血性卒中不可取代的药物,是房颤卒中预防的基石。但华法林的应用仍存在一些缺陷与不足,如:与食物药物之间存在相互作用、需要监测INR值并调整剂量,治疗窗窄、有出血风险及依从性较差等,长期随访,约60%的患者不能继续坚持服药。


  新型口服抗凝药(NOAC)的研发,实际上是按照理想抗凝药物为指导标准,它们作用于凝血级联反应中的不同靶点。从研发的品种看,新产品更加集中在单靶点药物研发,如Ⅱa和Ⅹa因子。目前,美国FDA已经批准四种NOAC上市,包括Ⅱa因子抑制剂达比加群及Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班。我国已批准用于临床的NOAC包括达比加群、阿哌沙班及利伐沙班。多项研究显示,与维生素K拮抗剂华法林相比,NOAC疗效优于或不劣于华法林,而安全性要优于华法林。2015年发表的一项荟萃分析纳入了RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF四项研究,结果显示:亚洲人群中NOAC组患者卒中或系统性栓塞发生率及全因死亡率显著低于华法林组;亚洲人群中NOAC组患者大出血、颅内出血及出血性卒中发生率均低于华法林组。NOAC半衰期短,起效快,治疗窗宽,通常无需调整剂量,无需常规监测凝血,药物和(或)食物相互作用很少。因此,NOAC优势是很明显的,为房颤患者抗凝治疗提供了新的选择。但NOAC也存在一些缺点与不足:由于半衰期短,药物依从性要求高;肾功能不全患者需要调整剂量;缺少常用的方法评估抗凝强度;胃肠道出血危险略增加;此外NOAC的价格较高。目前NOAC中只有达比加群的特异逆转剂idarucizumab(Praxbind®)在2015年10月19日获FDA批准,这是首个获得FDA批准的NOAC特异性逆转剂。该药主要用于:①手术患者:需要紧急手术或介入性操作。②伴有出血并发症的患者:明显的出血,医生认为需要使用逆转剂。


  2012 ESC房颤管理指南建议,CHA2DS2-VASc为1分,在评估出血风险与患者意愿的情况下,可用华法林或NOAC(Ⅱa, A),CHA2DS2-VASc≥2分建议口服华法林与NOAC(Ⅰ,A)。2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南对于CHA2DS2-VASc为1分时建议不抗栓或抗栓均可,CHA2DS2- VASc≥2分口服抗凝治疗采用华法林(Ⅰ, A)和NOAC(Ⅰ, B)。


二、左心耳封堵术


  既往研究显示,非瓣膜病房颤卒中患者,90%的栓子来源于左心耳。因此,左心耳封堵隔离血栓源,已成为预防房颤卒中的新方法。随着多项临床研究及随访结果的公布,左心耳封堵术用于预防房颤患者卒中的临床疗效与安全性已获得临床认可。目前,已获得cFDA批准并在临床应用的左心耳封堵器包括Watchman左心耳封堵器(美国波科公司)及AMPLATZER Cardiac Plug(ACP)左心耳封堵器(美国圣犹达公司);国产左心耳封堵器LAmbreTM 也刚刚获得cFDA批准。但只有Watchman左心耳封堵器于2015年3月13日获得美国FDA批准,且临床循证医学证据最多。


  PROTECT-AF试验是首个用Watchman封堵器封堵左心耳预防卒中的多中心随机对照临床试验,共纳入707例房颤患者,左心耳封堵组463例、华法林组244例。Watchman植入成功率91%。随访2.3年,封堵组降低卒中相对风险29%。结果显示左心耳封堵预防卒中不劣于华法林。但随访3.8年的结果显示,左心耳封堵组与华法林组比较,左心耳封堵组卒中相对风险降低40%,心血管病死亡率(3.7% vs 9.0%,P=0.005)和全因死亡率(12.3% vs 18.0%, P=0.04)分别下降60%和34%。表明左心耳封堵术后,随访时间越长、临床获益越大。


  旨在确认PROTECT-AF试验结果并优化植入手术安全性的PREVAIL研究,是Watchman封堵器预防房颤卒中的第二个多中心随机对照研究,共纳入407例房颤患者,其中左心耳封堵组269例、华法林组138例(按2:1比例分组)。器械植入成功率达95.1%,手术安全性较PROTECT-AF研究大大提高,结果显示:对于非瓣膜性房颤患者,左心耳封堵术的有效性和安全性不劣于华法林。


  2016年公布的EWOLUTION注册研究是有关Watchman封堵器的一项前瞻性、单组、多中心临床研究,纳入2013年10月至2015年5月来自欧洲、俄罗斯和中东地区的47个中心1019例患者,其中1004例患者器械植入成功(成功率达98.5%),是迄今为止设备植入成功率最高的研究。TEE检测封堵效果显示,左心耳完全堵闭者占91.4%,残余分流≤5mm者7.9%,仅0.7%的患者残余分流>5mm。术后7d,严重不良事件发生率仅2.7%。围手术期并发症发生率较其他研究明显降低。2017年5月12日,在HRS 2017年会上公布了 EWOLUTION研究1年的随访结果,显示缺血性卒中发生率仅为1.1%,比预期下降了84%;1年期的出血发生率2.3%,比预期降低了54%。


  2015年发表的ACP封堵器多中心(22个中心、纳入1047例患者)研究显示,左心耳封堵器植入成功率为97.3%;通过平均13个月的随访,系统性栓塞发生率降低59%,大出血风险降低61%。


  基于已有的询证医学证据,2012年及2016年欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南均对左心耳封堵术给予明确推荐(Ⅱb)。2014年美国卒中二级预防指南也推荐为Ⅱb类适应证。2015年6月,ACC/HRS/SCAI联合公布左心耳封堵装置应用评述,包括:(1)有效证据显示左心耳是非瓣膜性房颤患者卒中或系统性栓塞相关血栓的最主要来源。(2)尽管当前有很多经皮植入的左心耳封堵装置,但Watchman装置相关研究最为广泛。(3)Watchman装置可作为非瓣膜性房颤患者长期华法林抗凝的替代疗法。(4)患者术后需继续进行华法林治疗,直到TEE显示左心耳封堵情况稳定。停用华法林(6个月时)后进行氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗。(5)Watchman术后4%患者发生急性手术相关并发症,低于PROTECT-AF早期试验结果。(6)PROTECT-AF试验数据表明,Watchman组出血性卒中与心血管死亡率低于华法林组。(8)成功的左心耳封堵手术需建立多学科团队(包括心脏电生理、介入心脏病、超声心动图、麻醉、心脏外科、放射与护理等专家)。


  作者认为,对于血栓高危房颤患者,口服抗凝药预防卒中是最基本的治疗策略,适合于绝大多数房颤患者;但有条件的医院,应结合患者的实际情况,尤其是合并出血高危因素的房颤患者,或不愿意服用或不能耐受华法林和其他抗凝药物者,左心耳封堵术将成为重要的补充治疗手段。

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作者简介
宋治远
单位:中国人民解放军陆军军医大学西南医院(重庆西南医院)
简介:  1983年7月毕业于第三军医大学分配至西南医院心内科工作至今,现任陆军军医大学西南医院心内科教授
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