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干细胞移植治疗炎性重度肢体缺血再获创新
作者:潘天岳[1] 董智慧[1] 符伟国[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W131027  
2018/10/8 18:52:16    
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  近日,在复旦大学附属中山医院血管外科主任、血管外科研究所所长符伟国教授指导下,干细胞移植亚专科主任董智慧教授带领由血管外科、血液科和风湿免疫科等组成的MDT团队在国际上首次报道了“自体纯化CD34+细胞与外周血单个核细胞(PB-MNC)移植治疗炎性肢体重度缺血的前瞻性随机对照研究”结果,发表于《The Lancet》的综合性子刊EBioMedicine(https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30330-X/fulltext)


  在全球范围内,外周动脉疾病的患病率高达3.1-27.8%,严重威胁人类健康和生存质量。重度肢体缺血(CLI)是该病的晚期阶段,表现为静息痛或肢体坏疽,严重影响生活质量,若不能重建血运,截肢风险高。超过25%的CLI患者因流出道条件差和血管炎性病变等因素限制不适合手术或腔内治疗,即无法重建血运的重度肢体缺血(no-option CLI,NO-CLI)。根据泛大西洋学会联盟TASC-II报道,高达40%的NO-CLI患者需在6个月内行踝上截肢。值得关注的是,与动脉粥样硬化所致CLI相比,炎性动脉闭塞好发于中远端末梢动脉,病理解剖和病因学等因素使得目前主流的旁路和腔内手术疗效差,甚或不可行,因而NO-CLI所占的比例更高,常见的病因包括血栓闭塞性脉管炎(TAO)以及系统性红斑狼疮、结节性红斑、嗜酸粒细胞增多症、Crohn氏病、白塞氏病、硬皮病等自身免疫性疾病等。其中,TAO更为常见,且亚洲人群发病率显著高于西方国家,总截肢率高达43%,踝上截肢率12-31%,34.8%的患者在42岁前丧失劳动力。更加令人痛心的是这些患者绝大多数为青壮年,年龄、预期寿命以及家庭与社会职能决定了他们对于保肢,乃至恢复劳动力的客观迫切性和需求更加强烈。这也是中山团队将其作为主攻方向的重要原因。


  自体干细胞移植术是一种颇具前景的治疗性血管新生手段。然而,目前主要移植来源的外周血或骨髓单个核细胞成分混杂,主要功能细胞——CD34+纯度相对低,其纯度的高低与血管新生效能呈正相关,纯化CD34+细胞中其纯度显著提高,基础研究显示能够发挥完全的血管新生效应(见原文中基础研究部分),且有移植体积小、移植时间短、混杂细胞少和易于质量控制的优点。


  该临床研究由复旦大学附属中山医院于2014年启动,经筛选共纳入50名患者。其中,47人患TAO,3人患其它血管炎性疾病。所有患者按1:1随机分配至PB-MNC组或纯化CD34+细胞组(每组25人)接受移植。研究者们对两组患肢的截肢情况、伤口愈合、疼痛缓解、运动功能和血流灌注恢复进行严密随访。结果显示:术后12个月内仅2%的患者需进行踝上截肢(唯一一例发生在非纯化组术后第3月),相对于既往文献报道有巨大的提升。76%的患者伤口在12个月内完全愈合(纯化组66.7% V.S. PB-MNC组87.5%,但不具有统计学差异)。86%的患者静息痛在术后1月内缓解(中位缓解时间:纯化组2周 V.S. PB-MNC组 3周,具有统计学差异)。此外,两组的踝肱指数、趾肱指数及无痛步行时间较术前均有显著提高。更加可喜的是术后12个月内80%的患者恢复了劳动能力并且回到患病前的工作岗位,SF-36 评分系统亦显示各个维度的生命质量评分均显著高于术前。


  符伟国教授指出,NO-CLI的致残和致死风险不亚于恶性肿瘤,但其治疗手段仍十分匮乏。面对这类患者,尤其是中青年TAO患者,临床医师常常深感无奈。过去常用的腰交感神经切除术手术创伤大,但仅能获得短暂的疗效。我中心近10年来克服多方面困难,针对这一难题不停探索与改进,随着病例数量的积累和随访年限的延长,发现自体干细胞移植安全、有效、持久,有望为血管炎相关NO-CLI的提供一线治疗手段。


  董智慧教授补充道,这是已知的第一个PB-MNC和纯化CD34+细胞治疗炎性NO-CLI的前瞻性随机对照研究。两种细胞移植方案各自具有优势和劣势。纯化CD34+细胞能够更早缓解静息痛,可适用于进展较快的CLI。此外,移植物中的炎性细胞极少,几乎不会引起移植区域的胀痛。PB-MNC的主要优势在于规避了细胞在纯化过程中丢失(约50%),因而适用于干细胞动员能力较差或多条肢体缺血的患者。尽管自体干细胞移植在中青年炎性NO-CLI患者中取得了令人振奋的临床疗效,但对于高龄和干细胞动员能力弱患者尚有待进一步探索,提高疗效。通过体外预处理(基因编辑、药物刺激、定向培养等手段)来增强某一类干细胞的在体生存能力和血管新生能力将会成为今后研究重点。


研究团队简介


  复旦大学附属中山医院多学科共同完成该研究。血管外科干细胞移植亚专科发起(血管外科主任符伟国教授,干细胞移植亚专科主任董智慧教授,方圆医师、潘天岳医师,方刚博士,刘轶凡、罗阳、刘浩硕士等),联合血液科(主任刘澎教授、魏征副教授、顾史洋医师等)、风湿科(主任姜林娣教授、陈慧勇副教授等)以及检测团队(胡美玉主管技师,黄岚、韦龙彪、景怀根医师等)共同组成研究团队。


  自2009年开始,研究团队于国内率先开展“纯化自体外周血CD34+细胞移植治疗重度肢体缺血”(中华普通外科杂志,2011, 26 (3): 184-187.)。至今完成自体干细胞移植共122例,有效降低了该症的致残率,尤其有效地促进了年轻患者劳动力的恢复,显著改善了他们的生活质量,显示出良好的早、中、远期疗效:(1)早期结果:6个月保肢率由60%提升到84%,受邀在美国血管外科年会发言,论著作为封面论文发表于美国血管外科血管官方杂志(J Vasc Surg.2013, 58(2):404-411.);(2)中期结果:16个月保肢率仍然保持在84%(中华细胞与干细胞杂志:电子版, 2014, 4(3):189-194.);48个月保肢率91.2% , 42岁以前劳动力丧失率由34.8%降低至18% (中华普通外科杂志, 2017, 32 (4): 323-327.);(3)远期结果:以“自体纯化CD34+细胞移植治疗炎性重度肢体缺血的5年疗效,于干细胞领域权威期刊发表 (Stem Cells Transl Med. 2018 ; 7: 583-590.),被编辑部选为特色论著,并配发通讯做出高度评价;(4)荟萃分析现有治疗CLI干细胞移植的细胞种类及其各自疗效与特点(Vasc Med. 2018 Feb 1:1358863X17752556. doi: 10.1177/1358863X17752556. [Epub ahead of print]),为评价自体纯化CD34+细胞是否存在优势奠定基础。


  该项目相关研究受到国家自然基金(30801122)、上海市卫生计生系统百人计划(2018BR40)及复旦大学附属中山医院骨干人才计划(2015ZSYXGG02)等项目资助。

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作者简介
符伟国
单位:复旦大学附属中山医院
简介:  教授,博士生导师。1991年在上海医科大学获医学博士学位。现任复旦大学附属中山医院血管外科主任,
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