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2018年阿司匹林一级预防的最新临床试验与启示
作者:安丰双[1] 
单位:山东大学齐鲁医院[1]  
文章号:W131157  
2018/10/15 19:02:39    
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  ASCVD的一级预防是国内外临床及基础研究的热点之一,有关阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用及地位尚存争议。2018年ESC年会期间发布的ASCEND-阿司匹林研究、ARRIVE研究及9月18日在《The New Engla n d Journal of Medicine》发表的三篇ASPREE相关研究,均提示我们应当更加规范阿司匹林在相关人群ASCVD一级预防中的应用。

  ASCVD的一级预防是国内外临床及基础研究的热点之一,有关阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用及地位尚存争议。2018年ESC年会期间发布的ASCEND-阿司匹林研究、ARRIVE研究及9月18日在《The New England Journal of Medicine》发表的三篇ASPREE相关研究,均提示我们应当更加规范阿司匹林在相关人群ASCVD一级预防中的应用。


1.ASCEND-阿司匹林研究


  ASCEND-阿司匹林研究结果于2018年ESC年会发布。ASCEND-阿司匹林研究为英国的大型随机对照临床研究,自2005年6月至2011年7月纳入了15480例≥40岁、基线无心血管病的英国糖尿病患者,在排除有明确阿司匹林适应症或禁忌证后,随机分为阿司匹林组(100 mg/天)和安慰剂组(每组7740例患者),平均随访7.4年。

 

  通过对严重血管事件、主要出血及血运重建、胃肠道癌症等终点事件的观察,研究发现阿司匹林组的严重血管事件发生率显著低于安慰剂组(分别为8.5%和9.6%,p=0.01),其严重血管事件+血运重建术的发生率也显著低于安慰剂组(分别为10.8%和12.1%,p=0.01),但同时增加了主要出血风险(分别为4.1%和3.2%,p=0.003)(图1)。特别值得关注的是无论是严重血管事件风险低危组、中危组还是高危组,100mg/天阿司匹林一级预防策略减少严重血管事件的获益均被出血事件风险的增加大大抵消(图2)。次要终点结果表明阿司匹林组与安慰剂组无论在胃肠道癌症发生率(均为2.0%)还是在所有癌症的发生率上(分别为11.6%和11.5%)均无显著差异。

 

 

图1 ASCEND-阿司匹林研究主要终点结果

 

 

图2 ASCEND-阿司匹林研究亚组分析


  ASCEND研究作为糖尿病患者阿司匹林一级预防的最大临床研究,其结果表明阿司匹林虽可显著降低严重血管事件的风险,但也可显著增加主要出血的风险,避免严重血管事件的绝对获益被增加的出血风险大大抵消,且没有哪个不同危险度分层亚组的获益明确大于风险。阿司匹林也未降低胃肠道癌症及其它癌症的发生风险。


2.ARRIVE研究


  2018年ESC年会同时发布了另一项阿司匹林一级预防临床研究—ARRIVE研究。ARRIVE研究为一项随机双盲安慰剂对照研究,在七个国家开展,自2007年7月至2016年11月纳入了12546名无CVD和糖尿病病史的心血管病中危风险受试者(中危风险标准为男性≥55岁,有≥2个心血管危险因素,或女性≥60岁,有≥3个心血管危险因素),排除了糖尿病、胃肠道出血高危或其他出血高危患者。受试者按1:1比例随机分为阿司匹林肠溶片(100 mg/日)组或安慰剂组,中位随访60个月。


  通过对有效性终点、安全性终点分析发现,ITT人群阿司匹林组(4.29%)与安慰剂组(4.48%)主要终点事件发生率无显著统计学差异(p=0.6038)(图3),两组的次要终点发生率也无显著统计学差异;两组总的不良事件发生率及总的严重不良事件发生率均相似,而阿司匹林组胃肠道出血事件(主要是轻度)多于安慰剂组,阿司匹林组治疗相关不良事件发生率高于安慰剂组。但符合方案人群(参加研究期间依从率≥60%的受试者)中阿司匹林组的MI累积发生率(0.98%)低于安慰剂组(1.84%)(p=0.0014)(表1)。

 

 

图3 ARRIVE研究终点时间累积发生率

 

 

表1 ARRIVE研究MI首次发生时间(符合方案人群)


  ARRIVE研究结果不支持阿司匹林应用于低危心血管病风险患者ASCVD的一级预防。同时ARRIVE亚组分析表明心血管病风险增加且具备良好依从性及无出血风险证据时阿司匹林可应用于ASCVD的一级预防。


3.ASPREE研究


  ASPREE研究重点关注了健康老年群体阿司匹林的一级预防作用,于今年9月18日在《The New England Journal of Medicine》同时发表了该研究的三篇文章。


  ASPREE研究为一项大型随机对照试验,纳入19114例无心血管疾病、痴呆及残疾的70岁及以上健康老年受试者,9525例服用阿司匹林(100mg/日),9589例服用安慰剂。平均随访时间4.7年。ASPREE研究以死亡、痴呆以及持续性致残的复合终点为主要研究终点,以大出血和心血管疾病作为次要研究终点。研究发现对于没有心血管病的70岁以上老年人,阿司匹林未延长健康寿命(图4),但大出血发生率(3.8%)显著高于安慰机组(2.8%,P<0.001)。阿司匹林组死亡风险较安慰机组增加了14%,其中肿瘤相关死亡风险增加了31%。心血管疾病发病事件在阿司匹林组为每1000人-年10.7次,安慰剂组为每1000人-年11.3次。主要出血性事件阿司匹林组为每1000人-年8.6次,安慰剂组每1000人-年6.2次,阿司匹林组大出血风险增加了38%(p<0.001,图5)。

 

 

  图4  ASPREE研究复合终点发生率

 

 

图5  ASPREE研究大出血风险


  启示:众多临床试验及相关指南奠定了阿司匹林在二级预防中的地位,而2018年阿司匹林的三个一级预防大型临床研究(ASCEND-阿司匹林研究、ARRIVE研究及ASPREE研究)对阿司匹林在不合并ASCVD人群中的一级预防地位提出了质疑和挑战。我们应当在丰富和完善国人阿司匹林一级预防RCT证据的同时,坚持健康生活方式的基本理念,进一步规范血压、血脂、血糖等危险因素的规范化管理,依据相关证据、指南和专家共识精神,平衡应用阿司匹林的获益/风险,临床个体化、规范化地进行ASCVD的一级预防。

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作者简介
安丰双
单位:山东大学齐鲁医院
简介:  医学博士,山东大学齐鲁医院心内科。   主任医师,教授,博士生导师。   美国AHA会员。
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