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封堵卵圆孔未闭预防脑卒中---从争议到统一
作者:张玉顺[1] 蒋世良[2] 
单位:西安交通大学第一附属医院[1] 中国医学科学院阜外医院[2]  
文章号:W131726  
2018/11/13 20:43:40    
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  几乎1/4的成人都有卵圆孔未闭(PFO), 长期以来认为其无害。由于近一半的不明原因卒中人群都可以发现有PFO,在一些患者中,PFO可能为偶发事件,与脑卒中无确切关系,但临床医生常做出假设,认为PFO-反常栓塞是一些脑卒中的病因。加之临床上找到血栓的概率极低,大多数反常栓塞的诊断为推测性。一时PFO究竟是作为“无辜的旁观者”还是“参与者”成为争论的焦点。

  几乎1/4的成人都有卵圆孔未闭(PFO), 长期以来认为其无害。由于近一半的不明原因卒中人群都可以发现有PFO,在一些患者中,PFO可能为偶发事件,与脑卒中无确切关系,但临床医生常做出假设,认为PFO-反常栓塞是一些脑卒中的病因。加之临床上找到血栓的概率极低,大多数反常栓塞的诊断为推测性。一时PFO究竟是作为“无辜的旁观者”还是“参与者”成为争论的焦点。


  其实早在1887年,德国病理学家Cohnheim[1]就提出反常栓塞的概念,随之不断被尸检证实,1985年Nellessen等[2]在世界上首次用心脏超声证实了PFO处有骑跨血栓,特别是1994年Brogno[3]不仅在PFO处发现骑跨血栓并且于左、右心房内可检测到血凝块,为反常栓塞提高了直接证据。PFO有“脑的后门”之称,甚至提出“洞在心,病在脑”的理论。

 

  1992年Bridges等[3]首先开始介入关闭PFO预防再发脑卒中的研究,封堵36例反常栓塞患者,随访3年中97%的患者未再发生栓塞。此后,许多临床观察均证实,封堵PFO预防脑栓塞复发事件是一种安全、有效的治疗方法。Wahl等[30]对比分析308例患者PFO封堵与抗凝或抗血小板药物治疗随访10年的结果,发现封堵治疗可明显降低死亡率,降低脑卒中50%,显著降低TIA。Agarwal等[31]对39项经导管PFO封堵(8185例)和19项药物治疗(2142例)观察性研究的mete分析,得出的结论是预防反常血栓栓塞性脑血管事件复发,封堵治疗优于药物。Gafoor等[9]对3819例患者行经导管PFO封堵术后进行meta分析发现,脑卒中年复发率为0.47%,TIA为0.85%。 但这些研究都是非随机性研究,RCT的结果备受期待。


  早期关于经导管PFO封堵是否优于药物治疗的3个RCT研究(CLOSURE I、PC和RESPECT)均发表在2012-2013年的《N Engl J Med》上[10]。但由于试验设计、纳入标准不合理,封堵器本身原因等各种因素,除RESPECT研究结果的次要终点事件显示,与单纯药物治疗组相比,在符合方案分析和接受治疗患者中,封堵PFO可使脑卒中风险降低63.4%和72.7%外,三个试验意向治疗组并未达到具有统计学意义的主要终点。另有一项RCT研究对比了Amplatzer、StarFlex和Helex三种封堵器,随访5年结果发现[9],封堵PFO可降低栓塞性事件,复发风险与封堵器有关,Amplatzer PFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器。进一步meta分析,发现使用Amplatzer PFO封堵器可明显降低脑卒中的复发[32,33]。与药物相比使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使脑卒中复发的相对危险度下降61%。预防卒中复发概率:Amplatzer封堵器最好,为77.1%,Helex封堵器为20.9%,StarFlex封堵器最差,为1.7%[9]。提出PFO封堵的有效性取决于所使用封堵器的概念。期待已久的三个随机对照研究结果并未能解决有关PFO封堵术的争议[7]。封堵术的支持者强调RESPECT研究的符合方案集分析和完成治疗分析的阳性结果,而青睐药物治疗的医生则会强调3项RCT均未显示出该手术的获益。“封堵应慎重,要确定是否获益”,人们期待着随机对照研究的远期效果。


  2015年Brauser等报道了RESPECT研究的长期随访结果,在意向治疗的人群中,封堵较药物治疗降低CS复发风险达54%(P = 0.042);在实际植入封堵器组,可降低70%(P = 0.004)。 <60岁人群可降低缺血性脑卒中复发风险52%;对于合并ASA和大量RLS者,封堵PFO后CS发生率相对风险下降75%。正是基于此结果的公布,2016年11月,美国FDA最终批准了Amplatzer PFO封堵器的临床应用,使得PFO介入治疗终于迎来了春天。


  2017年9月,同一期《N Engl J Med》上刊登了CLOSE、REDUCE和RESPECT三个阳性RCT研究结果[15-17], RESPECT研究封堵组在延长随访中复发性缺血性卒中发生率更低,CLOSE和REDUCE研究结果均显示[15],PFO封堵术结合抗血小板治疗的患者卒中复发率更低。2018年,《JACC》杂志发表了韩国的一项关于高危PFO的DEFENSE研究 [18],发现对于大型PFO、合并ASA或原发间隔活动度大的PFO,相比单纯药物治疗相比,PFO封堵能降低脑卒中的发生/复发几率。 如果说,上述RCT研究结果的公布有望更改PFO治疗策略指南的话,那么,最新的来自于BMJ Rapid Recommendations panel的重磅推荐[19],无疑会为PFO合并CS指南的更改添上其浓厚的一笔!  提出年龄<60岁,伴有CS的PFO人群,尤其是详细和广泛的排查仍找不出脑卒中的病因时,封堵PFO是常规治疗方案,且PFO封堵优于药物治疗。


  纵观历史长河,回顾经导管封堵PFO预防脑卒中的发展历程,人们对其认识经历了肯定—怀疑—再肯定这样的过程。大多数单中心回顾性数据肯定了PFO封堵的安全性和疗效,但早期RCT研究的证据又为其打上了大大的疑问号。专家和学者们又进行了批判性分析,从试验设计等各个角度剖析了RCT研究的获益和弊端,进一步的meta分析又再次给予封堵PFO预防脑卒中肯定的声音,尤其是其封堵疗效和封堵器密切相关。而随着最新四个RCT RCT最终结果的公布,封堵PFO预防脑卒中的研究终于守得云开见月明。在2018年9月TCT会议上,专家已不再讨论或争议封堵PFO是否有效,而是在探讨如何做好PFO封堵,推进指南的更新。现已有德国指南将封堵封堵PFO预防脑卒中列为1a适应证。

 

  作为介入心脏病学医师,我们有充分的理由相信,随着循证医学证据的积累,经导管PFO封堵术必然会被更多的医患认同和接受,并最终造福广大患者。但必须看到,由于反常栓塞的诊断常为推测性, 如何对患者进行危险分层,甄别高危PFO人群,确定标准化治疗方案,都是我们面临的重要问题。

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作者简介
张玉顺
单位:西安交通大学第一附属医院
简介:  主任医师、教授,医学博士、博士生导师,西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长、结构性心脏病科
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