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肠道微生物与心血管疾病关系研究进展
作者:郑颖颖[1] 
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)[1]  
文章号:W131951  
2018/11/22 20:32:49    
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  心血管疾病是一个复杂的代谢紊乱过程,也是发达国家和发展中国家主要的死亡原因之一[1,2],其发生和发展是由遗传和环境因素等多种危险因素共同作用的结果。近年来在寻找遗传变异方面进行了广泛研究,但其结果只能解释小部分的发病机制[3],环境暴露在疾病发展过程中所起到的作用是不容忽视的,寻找针对生活方式因素的研究已经引起了更大的兴趣。肠道微生物群与宿主之间保持着微妙的动态平衡,参与机体的消化、代谢、免疫和防御等多种生命过程。

  心血管疾病是一个复杂的代谢紊乱过程,也是发达国家和发展中国家主要的死亡原因之一[1,2],其发生和发展是由遗传和环境因素等多种危险因素共同作用的结果。近年来在寻找遗传变异方面进行了广泛研究,但其结果只能解释小部分的发病机制[3],环境暴露在疾病发展过程中所起到的作用是不容忽视的,寻找针对生活方式因素的研究已经引起了更大的兴趣。肠道微生物群与宿主之间保持着微妙的动态平衡,参与机体的消化、代谢、免疫和防御等多种生命过程。肠道菌群失调可能通过促进胆固醇的蓄积、炎症因子的释放从而导致动脉粥样硬化;也可引起肠道内乃至全身的慢性低水平炎症反应而致脂肪过度积累引起肥胖[4],事实上,从动脉粥样硬化、血栓形成到肥胖和胰岛素抵抗等多种慢性疾病的病因都与人体内脏相关微生物群组成的改变以及代谢功能的改变有关。因此,肠道菌群的研究也为近年来心血管疾病的研究及治疗提供了新思路和新方向。本文根据目前对肠道菌群的研究,总结了肠道微生物与心血管疾病之间的联系及潜在的干预策略。


一、肠道微生物参与心血管疾病的发病机制


  人体内有大量的细菌、古生菌、病毒和单细胞真核生物[5]。与宿主共存的微生物集合被称为微生物群。肠道微生物通过两种主要的分解代谢途径参与食物的消化,即糖酵解或蛋白酵解[6]。在糖酵解途径中,肠道微生物分解糖类,并负责大部分短链脂肪酸(SCFA)的产生。蛋白质酵解也诱导SCFA的形成。SCFA通过降低管腔pH值和抑制某些病原微生物有助于维持肠道屏障功能。肠微生物衍生的SCFA被结肠细胞和细菌群落用作能源,还能直接和间接调节血压控制的宿主信号转导机制。


  同时,肠道微生物衍生的具有生物活性的代谢物,如三甲胺N-氧化物(TMAO),被认为是动脉粥样硬化的又一独立危险因素[7],也是冠心病风险的强预测因子,微生物移植研究证实了肠道微生物依赖的TMA/TMAO参与动脉粥样硬化斑块的形成[8],以及TMAO调节血小板中刺激依赖性钙动员,增强血小板反应性和体内血栓形成潜能,血栓发生的风险与TMAO呈剂量依赖的正相关关系[9]。


二、肠道微生物与高血压


  高血压是心血管疾病最主要的危险因素。早期有研究表明无菌大鼠的血压升高,提示肠道微生物群在血压调节中的作用[10-13]。Li[14]等人对41名健康对照者、56名高血压前期患者和99名原发性高血压患者进行了全面的宏基因组和代谢组学分析,并从患者到无菌小鼠进行了粪便微生物体移植。结果发现与健康对照组相比,高血压前期和高血压人群的微生物丰富度和多样性显著降低。Yang[15]等人在小鼠中的研究也得出了同样的结论。通过从高血压人供体到无菌小鼠的粪便移植,观察到血压升高可通过微生物群转移,并且证明了肠道微生物群对宿主血压的直接影响[14]。Mell等[16]通过饲喂高盐饮食诱导高血压病大鼠模型,发现盐敏感性大鼠拟杆菌门中的S24-7菌科的丰度和厚壁菌门中韦荣球菌科(veillonellaceae) 的丰度均高于盐抵抗性大鼠种,同时发现高纤维饮食组小鼠收缩压和舒张压显著降低,在心血管疾病的发展中起保护作用[17]。这些数据均表明在研究高血压病时,肠道菌群的作用不容忽视。


三、肠道微生物与冠心病、心肌梗死


  动脉粥样硬化斑块中含有细菌DNA,其观察到的细菌分类群也存在于同一个体的肠道中[18,19],这一结果表明,这些位点的微生物群落可能是斑块中细菌的来源,可能影响斑块的稳定性和CVD的进展。粪便微生物群的宏基因组测序显示,不稳定斑块与稳定斑块的患者的微生物组成发生改变,不稳定的斑块与罗斯伯里属菌在粪便中的水平降低相关。Zhu[20]等收集了70例冠心病患者和98例健康人粪便标本,发现冠心病患者的肠道菌群多样性和丰富性均下降。基于随机森林的微生物诊断模型也能识别出患有CAD的人。Zhou[21]等对49名健康对照个体、50名稳定型冠心病(CAD)患者和100名ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)患者进行了系统细菌的宏基因组分析。超过12%的STEMI后血细菌以肠道微生物群(乳酸杆菌,拟杆菌和链球菌)为主,心肌梗死后,左室功能受损和肠灌注不足通过紧密连接蛋白抑制和肠黏膜损伤导致肠通透性升高。通过抗生素治疗可减轻STEMI小鼠全身炎症和心肌细胞损伤。同时有研究发现AMI后第7天肠道微生物群的变化与肠屏障损伤的关系,术后7天时互养菌属门,螺旋体属门,毛螺菌科家系, 单胞菌科家系和Tissierella Soehngenia属的丰度较高[22]。这些结果均证实肠道微生物在冠心病和心肌梗死中发挥着不可忽视的作用。


四、肠道微生物与心力衰竭


  心力衰竭(HF)是一种多因素的疾病。目前的治疗仅针对假定的病理生理途径的一小部分。在HF患者中,心排血量减少和肠壁通透性增加,进而损害肠屏障功能,刺激炎症反应,加速其病理发展[23]。Pasini 等[24]调查了60例HF患者的粪便样本,与健康对照组相比,HF患者体内的空肠弯曲菌、志贺菌、沙门菌和念珠菌等致病菌数量显著增多,从而促进了心力衰竭的进程;同时,肠道通透性与右心房压力和C反应蛋白水平呈正相关,表明菌群结构紊乱可加重HF程度。而Kamo等[25]分析比较了12 例HF患者和12名健康对照者的肠道菌群,发现HF患者粪便中优杆菌属的Eubacterium rectale 及梭菌属的 Dorea longicatena丰度降低。运动训练除了改变肠道菌群外,在一定程度上改善了心功能[26]。上述研究结果均为肠道菌群在HF中的作用影响提供了有力支撑。


五、展望


  肠道微生物作为机体重要的微生态系统,与机体的健康和疾病息息相关。而心血管疾病作为当前严重危害人类健康、致病率和死亡率居高不下的“头号杀手”,对其进行综合、全面的机制研究愈发重要。然而众多研究结果都只是揭示肠道菌群失调与心血管病的发生是有关系的,可是具体的发病机制还需要更深入的研究。鉴于目前已取得的研究基础,有理由相信,对于肠道菌群的深入研究与发现会对心血管疾病的认识及临床治疗产生重要影响,加深对于疾病的认知并提高临床诊治手段。

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作者简介
张金盈
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)
简介:  医学博士、博士后,现任郑州大学第一附属医院心血管内科副主任/病区主任、国家二级教授/主任医师、博
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