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高尿酸血症和高心血管风险患者的诊断和治疗专家共识
译者:胡世红  
文章号:W133055  
2019/1/16 21:40:23    
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定义和流行病学     在不同的研究中,高尿酸血症(HU)的定义相差很大,使得流行病学报告有些不一致。HU仍然是痛风发病机制的罪犯,西方国家的男性痛风患病率为3-6%,女性为1-2%。[1]在很多研究和登记数据包括美国大型弗莱明汉研究和规范的老年研究中,已经证实了在血清尿酸(SUA)与痛风风险之间的线性关系。

定义和流行病学

   

  在不同的研究中,高尿酸血症(HU)的定义相差很大,使得流行病学报告有些不一致。HU仍然是痛风发病机制的罪犯,西方国家的男性痛风患病率为3-6%,女性为1-2%。[1]在很多研究和登记数据包括美国大型弗莱明汉研究和规范的老年研究中,已经证实了在血清尿酸(SUA)与痛风风险之间的线性关系。[1]美国全国健康和营养调查(NHANES)研究估计痛风的患病率为3.9%(男性为5.9%,女性为2.0%),HU的患病率为21.4%(男性为21.2%,女性为21.6%)。[2]

 

  HU的患病率取决于性别、年龄和种族,在70岁时达到一个平台。与美国和其他西方国家(如上述)不同,发展中国家的患病率,一般人群小于1%,但由于流行病学数据不足,这可能不能代表其真实的患病率。[3]在某些发展中地区的亚组人群例如台湾的土著人中,已发现了极高的患病率(41%)。据报道还有种族差异,例如在美国,非洲美国人中的患病率高于非非洲美国人(分别为25.7%和22.1%)。[4]过去10多年。流行病学一致显示HU和痛风的患病率都在增高。这可能是由于经济的快速发展和在社会经济状态较高的患者中饮食习惯和生活方式改变所致。[5,6]有趣的是,在心血管(CV)高风险个体的亚组包括绝经后女性、非白人高血压和慢性肾病(CKD)患者中,SUA水平较高。其他国家和文化的原居民通过移民到西方国家,以及从农村移到城市社区,采用西方的生活方式连同社会经济背景改变,已经影响了SUA水平[7,8]当前, 1百20万以上美国和英国患者,正在被开处别嘌醇(黄嘌呤氧化酶抑制制,XOI),成功地降低了其SUA水平。[9]


高血酸血症与痛风的关系


  虽然无症状HU的定义仍有待讨论,但它毕竟只是一种生化异常。痛风是一种伴有炎症期也称为发作期的慢病,是由于HU引起单钠尿酸盐(MSU)结晶的沉积所致。[10]在体外pH 7.0时,当SUA浓度≥6.8 mg/dL(37°C)或> 6.0 mg/dL(35°C)时可发生MSU结晶。在外周关节中,这个过程可发生在较低的SUA浓度、较低的pH水平和较低的组织温度。当SUA水平<5 mg/dL时痛风石沉积可发生溶解。[11]因此,宿主对沉积的结晶的炎症反应显示出痛风的临床症状。[12]

 

  虽然HU的存在对于结晶的形成是必不可少的,但HU患者人群仅有一部分发生痛风,即在随访5-10年的研究中,2-36%的患者有痛风。[13,14]因此,发现HU还不足以诊断为痛风。相反,Schlesinger等[15]证实了在14%有急性痛风发作的患者中,为“真正”正常的SUA水平(≤6 mg/dL)。有趣的是,即使在急性发作期间证实了SUA水平正常,在低SUA水平的患者中,痛风是不太可能的。[16]这表明在SUA水平与痛风发作之间存在更复杂的关系。因此,基于UA溶解度诊断HU的定义,可能需要从根本上重新考虑。[4]

 

  高SUA水平主要是由于SUA排出不足(90%)或过度产生(10%)所致。因此,治疗的目的是溶解MAU结晶并预防其进一步形成。

 

  因为不同的机制与痛风的发病机制相互作用,故这种疾病的临床表现是异质性的。这包括SUA升高的遗传,结晶形成和生长的过程和随后由MSU激活的炎症。事实上,痛风的发生可区分为4个阶段:1)HU而没有MSU沉积的症状;2)MSU结晶沉积而没有症状性痛风;3)MSU结晶沉积伴有痛风急性加重;4)以发生痛风结节(一种涉及白介素1b、TNF-a和TGF-b1)、慢性关节炎和放射报告检出关节损害为特征的严重痛风。在没有充分治疗的情况下,通常在首次“发作”后约10年出现严重的痛风。这主要发生在下肢的远端(即第一掌骨关节),并在1-2周自发缓解。在没有充分治疗的情况下,发作通常可影响越来越多的关节。最后,疾病转变到第4阶段伴有痛风石的发生和关节炎症。[17]

 

  大量证据描述了HU、CKD和CVD之间的联系。毫无疑问,心血管和肾脏共病在HU和痛风患者的管理策略中起着关键的作用。


HU对CVD的病理生理影响:
嘌呤代谢、炎症、“尿酸悖论”


  患者中HU的主要基线风险因素是尿酸酶基因的突变失活,尿酸酶可降解尿酸为更易溶解的尿囊素。[18]尽管如此,要产生HU,还需要其他风险因素。

 

  首先和最重要的是,SUA增高是富含嘌呤/果糖的饮食、遗传或环境因素、代谢性疾病及其内源性过度产生的结果,或在大多数情况下,因排泄不足所致(图1)。其合成主要受磷醛-焦磷酸合成酶或嘌呤补救途径的影响,后者又受次黄嘌呤-黄嘌呤磷酰基转移酶的影响。果糖主要引起ATP的耗竭,增加SUA的产生和释放。[19]在某些临床情况下包括白血病和溶血性贫血等,可能存在过多的嘌呤周转。另一方面,90%的UA通过尿酸盐-阴离子转运体1(URAT-1)和有机阴离子转运体(OATs)在近曲小管细胞中被重吸收。URAT-1和OATs根据其作为再摄取转运体或分泌转运体聚集在肾皮质中(图2)[20,21]由于人类缺乏尿酸酶(人类失去了基因编码的表达,因此,不能将UA转化成尿囊素),UA进一步分解的自然机制是不可能的。[22]因此,在排泄不足的过程中,肾脏可能起着关键的作用。


氧化机制受损


  黄嘌呤氧化酶(XO)活性增高影响XO-衍生的活性氧(ROS)形成,引起血管内皮功能不全。当嘌呤分解代谢增高,随后产生UA的黄嘌呤氧化还原酶活性增强,将次黄嘌呤转成黄嘌呤,再将黄嘌呤转成UA,就是这种情况。黄嘌呤氧化还原酶以2种亚型存在:黄嘌呤脱氢酶和XO。XO利用分子氧作为一种电子受体,于是,作为副产品可产生超氧阴离子和其它ROS,能激发内皮功能不全(如减少内皮氧化氮(NO)的产生),从而有助于高血压和靶器官损害的发生。在缺血的组织中,循环和与内皮结合的XO是过度表达的。由XO过度激活产生的氧化负荷,对血管内皮包括冠状动脉具有有害的影响。[23,24]因此,SUA水平的升高可损害氧化代谢,刺激肾素-血管紧张素系统并抑制内皮NO的释放。这就促进了入球小动脉的微血管损害、肾血管收缩和永久性钠敏感性高血压。[25,26]持续性肾血管收缩可能有助于动脉粥样硬化和原发性高血压的发生。其实,在很多动物实验中,UA可引起血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、炎症过程、氧化应激,并因此引起局部肾素-血管紧张素系统激活。[27-29]无论高血压是否存在,SUA水平升高对内皮细胞和VSMC的影响均可发生微血管性肾病。[28,30,31]一方面,肾小球前小动脉病变可损害肾脏的自动调节反应并导致肾小球高血压。另一方面,在DM患者中,SUA水平升高是公认的微量白蛋白尿和肾功能不全的预测指标[32,33],与肾小球滤过率(GFR)受损相关。[34]

 

 图1. 高尿酸血症的病理生理方面及其对心血管和肾病的影响

 

  ABCG2 : ATP 结合的盒式多药转运体;CAD :冠心病;eGFR:估计的肾小球滤过率;HDL :高密度脂蛋白胆固醇;低密度脂蛋白胆固醇;NO :氧化氮;PAD :外周动脉疾病;ROS:活性氧; URAT-1:尿酸盐阴离子转运体-1; VSMC:血管平滑肌细胞。

 

  最后,临床前研究支持这样的假说,即内皮功能不全和脂肪细胞的炎症和氧化改变,仍然是引起代谢综合征的关键因素。[35]有些研究报道了SUA水平、肥胖和胰岛素抵抗之间的关系。因此,甚至提出HU是代谢综合征的一种成分。[36]虽然UA对血管细胞和脂肪细胞有炎症和促氧化作用,但在某些神经系统疾病即多发性硬化或帕金森氏病,它可能起着一种抗氧化的功能,因此是有保护作用的。很多科学工作者关注HU的低度系统性炎症、XO活性、或HU的不利作用,[37]然而,与这些疾病相关联的完整机制尚未完全了解。


遗传和环境:
个体化的诊断和管理策略。了解与HU风险增高相关因素的主要进展


  在HU发生过程中,不能忽略遗传和环境因素的影响。[38]在检查双胞胎之间表型关系的研究中,报道了SUA水平和尿酸盐排泄分数的遗传,分别确定为43-73%和46-96%。[38,39]其实,全基因组关联研究检出了HU的遗传基础,它涉及到尿酸盐排泄的、以含有尿酸转运蛋白和相互反应的蛋白位点(SLC2A9、ABCG2、 SLC22A11、 SLC17A1–SLC17A4 和 PDZK1),以及与代谢途径相关的蛋白(如GCKR、 A1CF和 IGF1R)为主。例如,肠道排泄减少与ABCG2基因的多态性相关。[40]因此,一些研究已经显示出高SUA的遗传风险评分与CV死亡或肾功能之间的关系。[41,42]在其他研究中,SLC2A9基因不同的单核苷酸多肽性(SNP)与SUA水平升高和正常血压或高血压相关。[43,44]因为SUA是继承性遗传变异影响的结果,特别是对肾脏、消化道和/或肝脏以及不同的过程的影响,需要进一步开展全基因组关联的专门研究。

 

 图2.  肾近曲小管尿酸盐转运体; ABCG2:ATP结合的盒式多药转运体;   OAT:有机阴离子转运体; URAT-1 :尿酸盐阴离子转运体1。

 

   当前,对 HU引起痛风发生的遗传影响的解释仍然是不足的。首先且重要的是,在NLRP3 (NOD-, LRR-和含吡啉域3)炎症途径特征中,涉及到编码蛋白的基因。[45]取决于糖酵解基因以及基因和环境因素——即利尿剂、酒精——之间相互作用的遗传影响,已经得到研究。有趣的是,全基因组和有针对性的测序显示出种族特异的和穿透基因变异。这提供了痛风发病机制的见识,以及预测对减少尿液治疗的可能反应。[45]这些进展导致个体化的诊疗。遗传数据能告知有关HU患者的预后,并帮助医生选择降尿酸治疗(ULT)和剂量,并对生活方式改变提供正确的建议。

 

  影响HU的环境因素包括饮食和药物:即丙磺舒、苯溴马龙、磺脲类、XOI别嘌醇、非布司他、降压药、降脂药、类固醇药物、某些非甾体类抗炎药、抗生素以及小剂量阿司匹林和噻嗪类利尿剂(表1)。如下各项吃得多:肉类、海产品、果糖、酒精和钠盐,已知这些食物可增高SUA水平。


HU与共病:
高SUA水平与心血管风险

 

  UA仍然是嘌呤代谢的终产物并被认为是发生各种微血管和大血管疾病:高血压、代谢综合征、CAD、DM、脑血管病和CKD以及其他CVD的一项独立因素,反之,这些共病又增高HU的发病率。

 

表1:药物对血清UA水平的影响

 

 

  如上所述,当UA的饱和度> 6.8 mg/dL时,单钠尿酸盐(MSU)结晶的风险增高。在5-10年内[13,14],这会引起高达36%的HU患者的关节和结缔组织的局限性炎症反应导致痛风。然而,一些研究报道,不仅在确诊HU的患者中,而且在被认为是正常高值即> 5.2–5.5 mg/dL的人中,SUA水平与CVD也存在关系[57-59]。值得注意的是,因为SUA浓度高与炎症标志物即CRP或中性粒细胞计数相关,故炎症似乎是HU与CVD和肾病之间主要的关联。[4]

 

表2:在诊为HUA的患者中,需要临床评估的与HUA相关的疾病

 

  HU或痛风患者需要系统筛查与高UA浓度相关的疾病。大量证据证实了HU对心血管病、DM、血脂和肾病加重的贡献。从而支持这样的证据,即SUA水平增高表明将出现心血管风险[62,63]。因此,这种情况的管理应当是患者整体治疗策略的一部分(表2和表3)。[4,64-66]

 

  在纳入了5 707例年龄在20岁及以上的参与者的NHANES研究中,74%的患者有高血压、71%有CKD]、53%有肥胖(BMI ≥ 30 kg/m2)、26%有DM、24%有肾结石、14%有既往MI、11%有CHF、10%有既往卒中。[67]上述阴性结果,在有HU的患者中要比没有HU的患者更常见。在UA水平>10 mg/dL的患者组中,这些情况甚至更常见,86%的患者有慢病,66%合并高血压、65%合并肥胖、33%合并HF、33%合并2型DM、23%合并MI以及12%有既往卒中。


高尿酸血症与高血压


  早已知道,严重的动脉粥样硬化、肾小球硬化、间质纤维化即尿酸盐结晶沉积可引起肾损伤。这见于大多数合并高血压的HU/痛风患者和老年患者[68]。其中一种假说认为,高血压患者的HU是由于尿酸盐清除和肾小管分泌受损所致,[69]这是由于肾血流减少伴有尿酸盐输送到小管周围间隙的小管分泌部位受损所致。[70]然而,最近的临床前和临床研究一致支持这样的假说,即UA水平升高可引起高血压。[27,50,71-82]引人注目的是,HU在原发性高血压要比白大衣高血压或继发性高血压更常见。[57]此外,在有高血压前期或微量白蛋白尿的患者中是常见的。[32,83]

 

  被广泛承认的大量证据表明了高血压相对风险增高与高水平SUA之间的关系,仍然独立于传统的风险因素[77,79,84-90]。有趣的是,SUA、高血压和CVD之间的关系仍然在女性、年轻患者和CV风险因素较少的患者中更强。[4]在一项纳入了18项研究(N=55 607例)的大型汇总分析中,Grayson等证实了UA水平每增高1%,新发高血压的发生率增高13%。Kubawara等[91]在其回顾性队列研究(n = 3584)中,报导SUA水平是一项较强的从高血压前期发生高血压的风险标志物。经过5年从高血压前期到高血压的累计发生经是25.3%,在HU患者(n=726)高血压的累计发生率显著高于没有HU的受检者(n =2 858; 30.7% vs. 24.0%; p < 0.001)。 在PAMELA研究中, 2 045例参与者进行了严格的心血管评估包括SUA水平、代谢、肾脏、人体测量指标、左室质量指数、以及家庭、诊室和动态血压测量。病人被平均随访了16年。SBP或DBP超过正常上限水平者被诊为新发高血压。根据随后的检查或进行降压治疗后,SUA水平升高1 mg/dL,与显著增高新发家庭和动态高血压相关(O R分别为1.34, 95% CI:1.06–1.7, p = 0.015; O R 1.29, 95% CI 1.05–1.57, p = 0.014)。[85]值得注意的是,在纳入评估总体心血管风险算法的因素中,这是第一项包括了SUA水平测定的研究。[61]


HU与代谢综合征


  如上所述,几项研究证实了SUA水平与代谢综合征,高BMI、腰围、高空腹血糖水平以及血脂异常相关。[92]这些结果和对于存在CV风险的患者,针对高水平LDL-C治疗是有益的事实,促进了其他各组研究HU是否可预测LDL-C的升高。实际上,Kuwabara等[61]证实了S UA升高可增高男性(每增加1 mg/dL ,O R 1.159, 95% CI 1.009-1.331, p = 0.037)和女性(O R 1.215, 95% CI 1.061-1.390, p = 0.005)发生高LDL-C和高TG的风险。


HU和CKD:“哪一个先到”?


  大型研究包括NHANES和德国慢性肾病(GCKD)首次观察到SUA对CKD可能的病因作用。[93,94]德国注册研究的数据证实,在24.3%的CKD患者中有痛风。与eGFR≥ 60 mL/ /min的患者相比,< 30 mL/min的患者中,痛风患病率显著增高。[94]纳入了18项前瞻性研究(n = 431 000)的汇总分析显示,HU可预测CKD和GFR下降的发生[95]。其实,在CKD的发生和进展过程中,HU起着关键的作用。在CKD进展中,它仍然是一项独立因素,即使调整了经典的共病如高血压、蛋白尿和血脂异常后仍然如此。在IgA肾病、DM肾病、肾移植或常染色体显性遗传的多囊肾证实了这种关系。[96-99]值得注意的是,在血压正常和肾功能正常的患者中,也发现在SUA与eGFR降低概率之间存在关系。在SUA5.5 mg/dl的水平,女性在5.0 mg/dl的水平,这种影响是明显的。[100]

 

  因为HU的发病机制是复杂的,并且描述了很多相互矛盾的影响CKD的因素,哪一个先到的问题仍然有待解决。值得注意的是,高血压可引起CKD,随后肾功能降低。此外,利尿治疗可根本上增加UA水平。然而,基于健康人的研究显示,在长期观察中,UA与CKD之间存在明确的关系。[53,101]


“UA悖论”


  尽管HU与CAD之间的关系众所周知,但高SUA水平与外周颈血管疾病和血管性痴呆强相关。[51,102]在Ruggiero等的研究[103](n = 1016),发现痴呆老年患者中SUA浓度更高。SUA浓度最高的患者,发生痴呆的概率更高(O R 3.32, 95% CI 1.06–10.42) 。[103]相反,有些研究显示HU可降低神经系统疾病特别是帕金森氏病、阿尔海默氏病、血管性和非血管性痴呆 [104]或骨质疏松[105] 的风险。这种所谓的“尿酸悖论”已经得到广泛讨论。[4]


HU与不良事件:高SUA水平及其对心血管结局的影响
HU与死亡率


  第3次NHANES报道在SUA水平增高的患者中,全因死亡和心血管死亡风险增高。甚至在调整了包括人口学和共病等各种因素后,这种关系仍然显著。在PAMELA研究中,患者是从一般人群随机招募的,并进行了彻底的CV风险评估,包括超声心动图和诊室外血压测量。分析显示风险预测敏感性和特异性之间最佳权衡的SUA水平切点,对于CV死亡为5.4 mg/dL,对于全因死亡为4.9 mg/dL。[85]预防心脏病学信息系统 (PreCIS) 数据库的数据证实,SUA水平每增高1-mg/dL,死亡风险增高39%。在调整了年龄、性别、体重、BMI、腰围、血压、CVD史、eGFR、胆固醇组分水平、血糖水平以及吸烟、饮酒状态后,SUA水平仍能准确地预测死亡风险(HR 1.26, 95% CI 1.15–1.38,p < 0.001)。值得注意的是,无论患者是否在服利尿剂,这种关系依然存在。

 

  有趣的是,SUA可显著改善一种模型的预测准确性,包括弗雷明汉心脏研究评分因素、代谢综合征的成分和纤维蛋白原水平。[107]在纳入健康职业随访研究的51 297例男性患者组中,痛风患者有更高的全因死亡风险。奇怪的是,在先前没有CAD的男性中,死亡率风险增高主要是CVD死亡风险增高的结果。此外,有痛风的男性比没有痛风的男性,有更高的非致命性心梗风险(RR1.59; 95% CI 1.04–2.41) 。[108]在台湾长庚医院一项大得多、包括了354 110例没有痛风史的受试者中,高和低SUA水平的患者,都存在较高的全因和心血管死亡风险。[109]据报道在高SUA水平和HF的患者中,死亡风险增高。[110]一项针对症状性HF的患者的大型回顾性分析显示,HU与HF事件或死亡增高显著相关。[111]


HU和急性心肌梗死(AMI)和卒中风险


  Krishnan等的研究[112]证实了HU与AMI之间的独立危险关系。有趣的是,痛风性关节炎与AMI的过高风险相关,这不能用其公认的与其他共病的关联来解释,即肾功能、代谢综合征、传统的CV风险以及利尿治疗。这些结果促进了进一步的研究,证实了SUA水平和未治疗的痛风是近期AMI患者不良的全因和CV死亡的独立预后标志物。[112]

 

  在鹿特丹研究(n = 4385)中,在基线时没有MI史或已患卒中的患者,高SUA水平与MI和卒中长期风险相关;年龄和性别调整的最高与最低5分位SUA风险比(95% CI),对于CVD为1.68 (1.24–2.27),对于MI为1.87 (1.12–3.13),对于卒中为1.57 (1.11–2.22),对于缺血性卒中为1.77 (1.10–2.83)以及对于出血性卒中为1.68 (0.68–4.15)。[102]Tscharre等的研究[113]表明,在进行了PCI的ACS患者中,HU(定义为UA女性> 6.0 mg/dl、男性> 7.0 mg/dl)与长期主要不良心血管事件(MACE),包括CV死亡、MI和卒中之间存在独立的关系。HU患者CV死亡相对风险为1.6倍(p = 0.005),MI风险为1.5 倍(p = 0.032)。[114]

 

  在对瑞碘进行的一项大型 (n = 417 734) 注册研究的分析中,包括了进行健康体检的患者组,在没有既往CVD的中年受检者中,中等水平的SUA似乎与AMI、卒中和充血性HF发生率增高相关。[115]最后,SUA水平与基底神经节腔隙性梗死的存在(p = 0.0001)、数量(p = 0.001)、大小(p = 0.001) 和部位(p = 0.0038)、脑白质深部(DWM)(p < 0.0001)和桥脑(p = 0.0156)呈正相关。在病理学上,它以动脉硬化和动脉粥样硬化为特征。有趣的是,腔隙性脑梗死的发生,从SUA水平5.7 mg/dl开始升高。HU显著升高卒中的风险,即使在房颤低危的患者也是如此。因此,HU可能构成了卒中的一项独立风险因素。


高尿酸治疗与心血管预后:别嘌醇与非布司他


  磺嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)特别是别嘌醇,当前被推荐为一线降尿酸治疗(ULT)。然而,最近发表的在合并心血管病的痛风患者中,非布司他和别嘌醇的心血管安全性(CARES)研究的结果,已经驱散了与非布司他相关的乐观情绪。


别嘌醇:XOI对心血管预后的影响


  XOI有效性的知识使之成为主要感兴趣的话题。[118-126]然而,HU/痛风和这些CV结局之间的因果关系,仍然有争议,主要是由于混杂的变量和共同的病因因素。[4,126-128]

 

  XOI对全因死亡率和CV死亡率的影响,可能是由于其强有力的抗氧化作用,能够抑制活性氧的产生。[129,130]在潜在的机制中,应当强调内皮功能不全和低度炎症可能作为主要的负面因素而发生。[7,131]值得注意的是,在高浓度时,XOI促进氧化应激并突出内皮功能不全。日益增多的证据表明,在各种类型的缺血和其他类型的组织和血管损伤、炎症过程和慢性HF中,XOI有重要的作用。

 

  在记录连接的数据库(n = 7135)中, 1000-人年CV事件率:在别嘌醇100 mg组为74.0 (95% CI 61.9–86.1)/,200 mg组为69.7 %(95% CI 49.6–89.8),≥ 300 mg组为47.6 (95% CI 38.4–56.9)。此外,大剂量别嘌醇(定义为≥ 300 mg/d),与< 299 mg/d相比,与全因死亡率风险降低相关(HR 0.65, 95% CI 0.42–0.99)。[7,134]在由Dubreuil等进行的大型队列研究[135]中,对于HU患者和痛风患者,启动别嘌醇治疗,全因死亡率分别降低11%和19%。


别嘌醇与CAD


  在一项小型RCT(65例经冠造证实了的CAD患者,年龄18-85岁),与安慰剂比较了用别嘌醇(600 mg /天)治疗6周的主要作用,阳性运动耐力试验,稳定的慢性心绞痛显示别嘌醇可增加ST段压低的平均时间到298 s(四分位范围(IQR)211–408s),安慰剂为249 s(IQR 200–375s, p = 0.0002)。[136]同样,一项对伴有左室肥厚的CAD患者的小型(n = 65)随机、双盲、安慰剂对照的研究证明,接受600 mg别嘌醇的患者,与安慰剂组相比,左室质量和左室收缩末容量显著降低(分别为–5.2 ± 5.8 g vs. –1.3 ± 4.48 g, p = 0.007; –2.81 ± 7.8 mls vs. +1.3 ± 7.22 mls, p = 0.047)。[137] Higgins等[138]在一项系统评价和纳入40项研究的汇总分析中,证实了XOI可改善内皮功能并降低氧化应激的标志物。在别嘌醇与内皮功能之间存在陡峭的剂量反应关系,显示出血管氧化应激的机制作用。[139]


别嘌醇与充血性HF


  在一项针对伴有痛风史的HF患者(n = 25 090)的大型观察性研究中,用XOI治疗> 30天,与由HF或死亡引起的再入院(调整的RR 0.69; 95% CI 0.60–0.79, p < 0.001)、和全因死亡率(调整的RR 0.74; 95% CI 0.61–0.90, p < 0.001)降低相关。[111]相反,在针对非选择的患者队列(n = 405)的氧紫露醇治疗充血心衰(OPT-CHF)研究,患者由于收缩功能不全有中-重度HF(NYHA心功能分级III/IV级),没有发现临床改善。纳入症状性HF患者(n = 253)、LVEF≤ 40%的EXACT-HF研究的数据,患者接受别嘌醇(600 mg /天)治疗24周,没有显示LVEF的改善,在别嘌醇与安慰剂治疗的患者之间临床状态没有显著的差异(加重:45% vs. 46%,不变:42% vs. 34%,改善:13% vs. 19%,p = 0.68)。[140]

 

  有趣的是,OPT-CHF的事后分析表明,由于氧紫露醇引起的SUA降低与有利的临床反应相关,[141-144]在充血性HF患者中,SUA可能起着目标XOI的一种生物标志物的作用。这些结果表明,在充血性HF患者中,早期实施ULT的正性潜在作用。


别嘌醇与高血压


  大量研究探讨了XOI对高血压的影响。在英国临床实践研究数据链中,别嘌醇的使用与SBP和DBP的降低独立相关。[145]在新诊断为高血压的青少年中,呈现初步结果的短期交叉研究,用XOI治疗可引起血压降低。用别嘌醇(200 mg,bid,治疗6周),与安慰剂相比,可使SBP平均变化(–6.9 mmHg, 95% CI –4.5 至 –9.3 mmHg vs. –2.0 mmHg, 95% CI 0.3 至 –4.3 mmHg, p = 0.009)、DBP平均变化(–5.1 mmHg, 95% CI –2.5 至 –7.8 mmHg vs. –2.4 mmHg, 95% CI 0.2 至 –4.1 mmHg, p = 0.05)。[146]在纳入10项研究共738例用别嘌醇治疗的参与者的汇总分析中,SBP降低了3.3 mmHg (95% CI 1.4–5.3 mmHg, p = 0.001) 和 DBP降低了1.3 mmHg (95% CI 0.1–2.5 mmHg, p = 0.03)。[147]这些发现代表了一种新的潜在阳性治疗结果,需要在将来的大型临床试验中证实。


表3  根据国家健康和营养调查(NHANES US) 2007–2008中高尿酸血症和痛风的共病患病率

  描述的是患病率 (%) 和95% 置信区间(CI)。

  BMI :体质指数; CKD :慢性肾病; GFR:肾小球滤过率。

  CKD≥2期= 60 mL/min/1.73m2

 

  sUA水平是否是血压升高和血管顺应性受损的病因性介质仍然未明。然而,在治疗的高血压患者中,无论所用的降压药物如何,别嘌醇均可增高主动脉的顺应性。[148]这与用别嘌醇治疗卒中幸存者抑制XO的观察结果相符,即可显著降低由增强指数(动脉僵硬度的标志物)测得的动脉波反射。[149]

 

  在一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中,对年龄在11-17岁的高血压前期、肥胖青少年使用XOI或丙磺舒进行了两种降低SUA机制的研究。用ULT治疗的受试者带来了临床SBP降低10.2 mmHg和DBP降低9.0 mmHg。ULT还引起了系统血管阻力显著降低。这一数据表明,至少在高血压前期的青年患者中,其SUA水平可影响血压,而通过ULT能显著降低血压。[147,150]

 

  在一项对心肌梗死长期生存率评估(SMILE研究)的新的回顾性分析中,研究者对MI后使用ACEI如佐芬普利或卡托普利加XOI治疗的患者,评估了1年MACE、死亡或因CV原因住院的联合发生率。XOI治疗组中无MACE生存率,显著高于没有用XOI的另一ACEI组(HR 2.29, 1.06–4.91, p = 0.034)。用佐芬普利和XOI治疗的患者中无任何事件的生存时间,长于用安慰剂或其他ACEI而没用XOI治疗的患者(p = 0.033)。[151]XOI治疗的生存获益已得到其他RCT和队列研究的证实。[152]在“高血压”杂志最近发表的一项研究中,别嘌醇可降低青少年的血压并,并与卒中(HR0.50, 95% CI 0.32–0.80)和主要心脏事件(HR 0.61, 95% CI 0.43–0.87)显著降低相关。大剂量治疗即≥ 300 mg/天,与更低的卒中风险(HR 0.58, 95% CI 0.36–0.94)和主要心脏事件风险(HR 0.65, 95% CI 0.46–0.93)相关。

 

  总之,通过用ULT主要是XOI治疗患者达到的SUA水平的降低,一般来说,一直与CV作用的改善和血压控制率提高相关,[62,118]但需要进一步的大型研究。[128]然而,对于无症状性HUA的高血压患者,特别是存在CV高风险的患者,也可考虑用别嘌醇。在推荐治疗伴有HUA共病的药物中,应更多注意影响SUA水平的主要药物(表1)。[153-159]


别嘌醇与肾功能


  早已认识到,用XOI治疗可从根本上改善肾功能。[4]RCT的汇总分析显示,在ULT后eGFR和血肌酐有统计学意义的改善,支持用别嘌醇的策略。[160]Goicoechea等证实,[161]与安慰剂相比,在随机分配到用XOI组的患者,CKD的进展减慢和蛋白尿的发生率降低。其他的汇总分析证实了与标准治疗或安慰剂相比,ULT可分别降低肾脏衰竭事件55%(RR 0.45, 95% CI 0.31 ± 0.64)和终末期肾病(ESRD)41% (RR 0.59, 95% CI 0.37 ± 0.96)的风险。[162]Siu等[163]报道用XOI治疗的患者在12个月时,SUA水平降低和肾功能得到保留。Sampson等[164]对纳入较宽范围患者(n = 1 187)的12项研究的汇总分析显示,用ULT在一年时,经血肌酐降低和eGFR升高评估,肾功能改善。在另一项基于人群的队列研究(n = 111 992),探讨了UA与肾病之间的关系,用ULT治疗达到SUA水平6 mg/dL的患者显示,终点事件(定义为GFR降低≥ 30%或终末期肾病)降低37%。[165]


非布司他:对于心血管患者引起的损害大于临床获益


  在2009年,新药非布司他得到了美国FDA的批准。非布司他是一种非嘌呤类XOI,并提供高选择性和强有力的抑制XO,与常用量的别嘌醇相比,有更强的降尿酸活性。出乎意料的是,2017年FDA提醒公众,安全性临床试验的初步结果表明,与别嘌醇相比,用非布司他心脏死亡风险增高。这首次报道提示用非布司他CV事件率适度增高。[166]因此,设计了一项大规模的强RCT (CARES)来研究合并CVD高风险的痛风患者中的MACE,非布司他是否仍然不劣于别嘌醇。[117]同时35项研究的汇总分析在CV事件方面,没有显示非布司他与别嘌醇之间的显著差异(RR 1.69, 95% CI 0.54–5.34, p = 0.37)。[126]此外,对于痛风患者用非布司他ULT可降低肾功能减退。[167]在多中心FEATHER研究中,467例3期CKD并无症状性HU的患者,按1:1的比例被随机分配到接受非布司他或安慰剂治疗108周,非布司他没有延缓肾功能的下降。[168]

 

  有趣的是,在2018年ESC科学会议期间,公布了FREED研究的结果,1000多例HU(定义为SUA水平7.0 mg/dL -9.0 mg/dL)、伴有一项或多项脑、心血管或肾病风险的老年患者,用非布司他(40 mg /d)或非-非布司他(不治疗或小剂量别嘌醇100 mg/d)治疗。非布司他降低SUA水平到平均4.5 ± 1.5 mg/dL,而非-非布司他组仅达到6.76 ± 1.45 mg/dL。3年后,与非-非布司他组相比,在非布司他组观察到全因死亡、脑血管病、非致命性CAD、需住院的HF、需治疗的动脉粥样硬化性疾病、肾损害以及房颤的复合终点的相对风险降低25%。在这项研究中,非布司他还可预防CKD的发生和进展。值得注意的是,肾损害是唯一显著的差异事件,非布司他组为16.2%,对照组为20.5% (HR 0.745, 95% CI 0.562–0.987)。分别检查用非布司他与对照治疗对CV临床结局没有差异。在此,我们应当指出在非-非布司他组中仅有27%的患者接受了别嘌醇,故需要更多的研究来证实这些结果(Kijoma S,2018ESC大会)。问题仍然是CARES试验的死亡率结果究竟是由于别嘌醇的有益作用还是非布司他的有害作用。

 

  在最后的报告中,根据32个月随访所见,CARES研究者证实了非布司他组中的全因死亡率和CV死亡率均高于别嘌醇组(全因死亡HR 1.22, 95% CI 1.01–1.47;CV死亡 HR 1.34, 95% CI 1.03–1.73)。

 

  不幸的是,第一期3项RCT提供了非布司他是安全的虚假希望,导致了FDA的批准。结果,在过去10年已给几十万不知其潜在危险的患者,开处了非布司他。自2018年最新的CARES报告发表以来,已经出现了强有力的证据:非布司他的严重CV危害明显超过了任何所谓的临床获益。[117]因此,根据CARES研究,不应推荐用非布司他治疗存在CV高风险的患者。


管理策略:
当前治疗UA水平升高患者的推荐(图3)


  治疗HU的主要目的是降低UA水平(第一步)SUA浓度的检测包括在由欧洲心脏学会和欧洲高血压学会的专家制定的常规检测中。

 

  基于可用的数据和许多现有的指南,我们的推荐指出SUA水平的最佳目标值为6 mg/dL (360μmol/L),这与2016年痛风患者ULT治疗的循证推荐一致。因此,应监测SUA并维持在< 6 mg/dL。[169]它还与2012年美国风湿病学会的指南一致,表明对症状性HU患者的ULT并推荐对所有ULT患者,目标SUA水平<360 μmol/L (6 mg/dL)。[170]根据英国风湿学病学会,英国风湿病专家的痛风管理与大多数审计标准的指南保持一致。值得注意的是,对于严重的痛风患者,2016年指南指出一个更低的SUA目标值(< 5 mg/dL; 300 μmol/L),以促进UA结晶的快速溶解,特别是存在痛风石、慢性关节病变或频繁发作时,直到结晶完全溶解和痛风完全缓解。此外,英国风湿病学会推荐所有的痛风患者SUA目标值< 5 mg/dL。[171] 显而易见,PAMELA研究支持在CV高风险患者中SUA水平为5 mg/dL。因此,基于当前的知识,就我们的意见,对于至少包括下述2项的CV高风险患者,应当考虑SUA目标值< 5 mg/dL:高血压、DM、血脂异常、近期卒中或MI、CKD,而对于没有上述情况的患者,< 6 mg/dL。此外,还需要更多的CRT来支持这一意见。

 

 图3 HU患者和管理策略。

 

  ※至少包含如下2项:高血压、糖尿病、血脂异常、近期卒中、MI、CKD。

  ※※如果治疗不达标,考虑采用别嘌醇+排尿酸药/雷西纳德策略;当前,不推荐用非布司他,尤其是对于存在CV高风险的患者。

 

  当优化HU管理策略时,关注点应放在由于共病开处的主要药物,这些药可能显著影响SUA水平(表1第2步)。特别是因为大量文献证实HU与各种微血管和大血管疾病并存,包括高血压、[4]代谢综合征、[48]CKD[53]或其他CVD,[54,55]而这些共病可增加HU的发病率。[4]因此,对这些情况的管理应当成为病人完整治疗策略的一部分(表2)。

 

  如既往所报道的,也是在英国,在12个月的治疗中,治疗的病人不足一半达到了理想的SUA水平。分别为45%和25%的人达到理想的SUA水平≤ 6 mg/dL和< 5 mg/dL。[172]在一项纳入了6 042例患者的队列研究中,其中1 035例用别嘌醇治疗,不足一半(44.7%)达到了目标尿酸盐水平。[133]

 

  因此,我们的结论是,医生通常对HU估计不足。在临床常规工作中,改善HU/痛风管理的重要步骤是提高指南的依从性,提高HU和相关共病的认识,为了优化诊断和管理策略,要对这些疾病提出具体的监测和治疗,以及建立多学科的团队。(第3步)。


生活方式改善的推荐(第3步)


  下述饮食因素显示对SUA水平有不利影响:低钠饮食、[173]食用红肉、海产品、果糖、还有含糖饮料和酒精。[174]显示可降低SUA的饮食包括咖啡、乳制品、樱桃[155,175]和抗坏血酸。[176]有些研究还证实了减肥和规律的体力活动可有效地降低SUA水平。[177,178]因此,应强烈推荐保持健康的体重和增加体力活动。SUA水平高的患者应当避免富含果糖和动物性高嘌吟膳食和酒精。


黄嘌吟氧化酶抑制剂(XOI):一线治疗(第4步)


  如上所述,XOI,特别是别嘌醇,被推荐为一线ULT。它们被迅速代谢为羟嘌吟醇,再由肾脏清除,因此,这需要根据肾功能进行剂量调整。[169]在CKD患者中,根据别嘌醇产品特征的总结,最大的别嘌醇剂量应根据eGFR调整。推荐的初始别嘌醇剂量为每天100 mg,逐渐加量,达到理想的SUA目标水平即每天300–600 mg。[169]

 

  根据纳入了15篇涉及别嘌醇的文献的汇总分析,用这种治疗44.4%的患者达到了SUA目标值,SUA平均降低33.8%。[179]如果未能达到SUA目标值,除了eGFR < 30 mL/min的患者外,[180]应转用苯溴马隆用或不用别嘌醇(第5步)。虽然越来越多的证据表明,大剂量别嘌醇方案即每天≥600 mg有获益,尤其是在SUA水平高的患者,但我们仍应认识到罕见的并发症。为了达到最佳的治疗目标,医生应当仔细考虑逐步加量,特别是由于别嘌醇的过敏反应综合征或严重的皮肤过敏反应(SCARs)——通常发生治疗8周后。[181-183]归因于这种综合征发生的几种因素,包括初始剂量过大、CKD、合并使用利尿剂、存在HLA-B*5801。[184,185]

 

  如上所述,XOI可改善内皮功能、[138,186]氧化应激标志物以及心脏生理包括LVEF、[187]心脏指数、[187]和舒张末容量[188]和心肌效率。[189]因此,对于伴有无症状HU的高血压患者,特别是CVD患者,可以考虑用别嘌醇。虽然大剂量(定义为≥300 mg/dL)别嘌醇与全因死亡率降低相关,[7,134]但最佳剂量的考虑看来是设计未来研究的一项重要因素。


非布司他


  非布司他是一种非嘌吟选择性XOI,在肝脏代谢并经肾脏排泄。非布司他的副作用可能是不良的皮肤反应。过去,对于用了别嘌醇SUA不达标的患者,考虑用剂量调整的非布司他。根据纳入了非布司他治疗的16项研究的汇总分析,用非布司他的患者中70.3%达到的SUA目标值(6 mg/dL),相对于基线值SUA降低了45.3%。[179]在第一项研究中,非布司他(剂量≤120 mg/d)结果优于别嘌醇(剂量≤300 mg/d),SUA达标率(O R 2.64, 95% CI 1.74–4.01)和尿酸血症降低百分率(平均差:13.08, 95% CI 7.6–18.55)。此外,在CKD患者中,非布司他显示比别嘌醇更好的结果(O R 0.85, 95% CI 0.75–0.97)。[120,179]

 

  然而,在非布司他治疗合并CVD的痛风患者的结果公布后,已经提出了安全性担心。因此,与接受别嘌醇的患者组相比,由于非布司他组显著增高全因和心血管死亡率,[117]故非布司他不能推荐,尤其是对存在CV高风险的患者。


雷西纳德


  雷西纳德是一种口服的选择性URAT1和OAT4肾转运蛋白抑制剂,可增加肾脏UA排泄并通过抑制UA重吸收而降低UA水平。对于没有达标的患者,推荐以每天200 mg的剂量与XOI联合治疗。与单用XOI相比,雷西纳德能增加疗效,或可预防用最大剂量的XOI。[190]在CLEAR研究中,雷西纳德200 mg 或400 mg与别嘌醇联用,与别嘌醇相比,可显著增高SUA达标率(分别为54.2%、59.2%和27.9%, p < 0.0001)。[191]同样,在CRYSTAL试验中,雷西纳德200 mg 和400 mg与最大剂量的非布司他联用12个月,与单用非布司他相比,对SUA达到目标水平更有效。[192,193]

 

  总之,对于单用别嘌醇治疗没有达标的痛风成人,雷西纳德与别嘌醇联合使用是治HU的的一种新的选择。[194]3项临床研究雷西纳德有效性的结果表明,将雷西纳德加到别嘌醇或非布司他方案对于降低UA浓度优于XOI单药治疗。然而,这种治疗会增加肾脏相关不良事件的风险。因此,对于有足够肾功能(>45 mL/min)的患者,推荐每天用雷西纳德200 mg口服,在不足以控制伴有痛风的HU的情况下,要与XOI联合,应当联用别嘌醇治疗(第5步)。[193]

 

  一旦持续达到了SUA目标值,ULT的剂量应当无限期维持,并持续监测SUA水平,每年2次(第5步)。


仍然存在许多未解决的问题:需要进一步研究的领域

 

  SUA的致氧化和抗氧化作用使之复杂化。此外,SUA是否为硬终点的一项独立风险因素,仍然未明确,通过SUA水平与肾功能的相互作用,就进一步变得复杂。因此,患者的SUA的作用及其对其CV系统的影响尚未得到揭示。XOI优于排尿酸药是由于潜在的抑制活性氧的产生和其抗氧化作用。基于UA溶解度的治疗目标值可能需要重新考虑,尤其是因为来自PAMELA研究的数据,识别了更低的有临床意义的SUA切点即< 5 mg/dL,对于女性甚至更低。在评估患者总体CV风险的方案中,至今还不有考虑患者的SUA水平。最后,但绝不是最不重要的,没有证据支持无症状的HU的治疗,尽管大量证据确实证实了ULT对CV结果的有益作用。在这样的情况下,当HU伴有其他CV风险因素时,至少应当要考虑用XOI治疗。


最相关的推荐:
给临床医生的核心信息


  大量的流行病学研究表明,在诸如高血压和DM这样的疾病中,HU与CV风险增高强相关,并可预测发病率和死亡率。这一事实表明,在SUA水平升高的健康患者中,新诊断的高血压和DM的发病显著增高,其作用已被证明是CV患者的一个独立危险因素。因此,当诊断患者时,所有呈现的考虑都指向需要更多注意监测SUA水平,不仅要从风湿病的观点而且要从CV和肾病的风险观点,包括eGFR的检测。[4,195]对于CVD的预防和进一步改善治疗策略,这将起到关键的作用。对于已被诊为痛风的患者,需要积极地筛查CV风险因素,这得到了ACR和欧洲防治风湿联盟(EULAR)的强烈推荐。[169,196,197]

 

  总之,我们想总结一下我们的推荐,这对治疗合并CV高风险的HU患者应当是有帮助的:

 

  1.应告知所有HU患者影响HU的药理学和流行病学因素、共病和CV风险因素。

 

  2.所有患者都应接受有关需要生活方式改变、改善其饮食、必要时需要减肥和严格依从推荐的治疗的正确的信息。

 

   3.强烈推荐体力活动要增加到中度水平。

 

  4.因为我们已经明确CV患者的SUA水平有助于识别存在高风险的患者,故应定期予以监测。

 

  5.患者和医生包括初级保健医生,都应努力获得并终生保持SUA水平低于6 mg/dL。在CVD患者中,目标值水平应当< 5 mg/dL。

 

  6.只要达到了HU的诊断,就应开处XOI降UA治疗。考虑初始用别嘌醇100 mg每天,然后滴定到300–600 mg每天,以达到目标值。

 

  7.一旦达到了理想的SUA目标值,ULT的剂量应无限期维持,病人的SUA水平应每年监测2次。

 

  8.推荐别嘌醇的剂量为300–600 mg每天。如果患者不能耐受或未能达到理想的SUA目标值,应当处方别嘌醇+排尿酸药/雷西纳德联合治疗。

 

  9.对于肾功能受损的患者,别嘌醇的剂量应根据eGFR调整。

 

  10.对于正在接受利尿治疗的HU患者,需要调整治疗。

 

  11.应当避免使用非布司他,尤其是对有CV高风险的患者。

 

参考文献略

作者:
  Claudio Borghi, A n drzej Tykarski, Krystyna Widecka, Krzysztof J. Filipiak,Justyna Domienik-Karłowicz, Katarzyna Kostka-Jeziorny, A n drea Varga, Milosz Jaguszewski, Krzysztof Narkiewicz, Giuseppe Mancia

Cardiol J .2018, 25(5)545–564.

DOI: 10.5603/CJ.2018.0116.

柳州市人民医院心内科 胡世红教授翻译

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作者简介
胡世红
单位:柳州市人民医院
简介: 胡世红,男,出生于1951年9月。1988年7月毕业于广西医科大学,获医学硕士学位。曾在广西
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