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精准抗凝的时代需要精准监测
作者:刘景全[1] 
单位:浙江省人民医院[1]  
文章号:W135792  
2019/5/26 11:16:50    
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  血栓性疾病是当今社会主要疾病负担,也是人类主要的死亡原因。血栓性疾病治疗主要是抗凝、溶栓和抗血小板治疗。抗凝药物除传统的华法林、肝素、低分子量肝素外,直接口服抗凝血药物已经在临床广泛使用。 一、背景   使用抗栓药物一方面要考虑其有效性,是否减少血栓负荷。另一方面,药物过量往往导致出血,有些甚至是致命性出血。抗凝溶栓药物在一个合理的治疗窗内使用,既要达到有效治疗剂量又不会出现不可控的出血,这恰恰是血凝学实验室的责任,可以说精准抗凝的时代需要精准的监测。

  血栓性疾病是当今社会主要疾病负担,也是人类主要的死亡原因。血栓性疾病治疗主要是抗凝、溶栓和抗血小板治疗。抗凝药物除传统的华法林、肝素、低分子量肝素外,直接口服抗凝血药物已经在临床广泛使用。


一、背景


  使用抗栓药物一方面要考虑其有效性,是否减少血栓负荷。另一方面,药物过量往往导致出血,有些甚至是致命性出血。抗凝溶栓药物在一个合理的治疗窗内使用,既要达到有效治疗剂量又不会出现不可控的出血,这恰恰是血凝学实验室的责任,可以说精准抗凝的时代需要精准的监测。


  目前,在抗凝治疗方面存在较多不规范和误区。主要集中在:


  (1)不知道要监测,如认为低分子量肝素、直接口服抗凝剂完全不用监测。


  (2)不知道用什么实验监测,如低分子量肝素用凝血因子Ⅹ活性监测,利伐沙班用INR监测。

 

  (3)监测实验不规范,如INR完全没有校准。


  一般来讲,好的药物监测指标的要求:


  (1)在治疗范围内,可以延长2~3倍;


  (2)在治疗剂量内,药物浓度和监测指标呈线性关系;


  (3)较少的影响因素,结果不容易被干扰;


  (4)实验批内、批间精度较好;


  (5)有良好的校准系统。


二、华法林监测


  华法林是传统口服抗凝药物,抑制维生素K依赖的凝血因子的活性,产生抗凝血效果。华法林有效治疗窗窄,剂量不足没有保护性。剂量过大导致出血,甚至严重的颅内出血。各厂家凝血酶原时间(prothrombin time, PT)监测秒数不同,各实验室监测没有可比性,需要使用国际标准化比率(international normalized ratio, INR)来评价华法林效果。


  静脉血栓抗栓治疗控制INR在2~3之间,大于3以上出血风险增加,Mayo clinic将INR>5设为危急值报告范围。华法林在使用初期也会降低维生素K依赖的抗凝蛋白如蛋白C,蛋白S的活性,并因此产生促凝活性,如皮肤坏死和血栓,而且它起效时间大约1周时间,所以华法林不适合紧急抗凝治疗。


  INR的准确有赖于实验室的规范培训,INR=(PT患者/MNPT)ISI, MNPT是实验室20名健康对照PT的几何平均值,ISI是当前批号试剂的国际敏感指数,实验室需要确保MNPT和ISI准确无误才能报告正确的INR。INR必须经过校准才能使用,校准的方法有3种:一种是购买定值的INR校准物校准,另一种是手工检测MNPT和输入ISI获得一个近似的校准值,还有一种是随每个批次试剂带电子二维码进行定标(电子码含MNPT及ISI信息,封闭体系使用)。


  关于INR监测频率,一般首月每周监测一次,稳定后每月1次。华法林预防血栓需要将治疗范围时间比(time in therapeutic range, TTR达标,建议TTR≥65%~70%)。在我国,估计TTR率远低于50%。POCT INR监测设备增加了患者自我监测INR的比例,26个RCT实验46篇文章荟萃分析发现,自我检测比传统监测减少了血栓预防风险,RR0.58(95%CI 0.40~0.84,P=0.004),全因死亡率(RR 0.54,95% CI 0.32~0.92;P=0.02。2013年报道的SAMe-TT2R2积分是预测患者TTR的重要参考,2018年Hanis Zulkifly进行了回顾总结。


三、肝素和低分子肝素监测


  近年来,临床使用低分子量肝素逐渐增多,但是普通肝素由于作用快,可逆转等原因,仍在临床使用。肝素使用部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aPTT)监测为主,但是影响因素较多,如:狼疮抗凝物,各种凝血因子缺乏[尤其是Ⅻ因子,前激肽释放原(prekallikrein)]和高分子量激肽原(high-molecular-weight kininogen),Ⅷ因子水平和纤维蛋白原含量,高白细胞导致lactoferrin。


  各品牌试剂和仪器的不同导致更高的实验室间变异。Anti-Ⅹa实验设计是试剂中存在过量的Ⅹa,肝素-AT系统拮抗了其中Ⅹa部分活性,剩余部分Ⅹa的含量与血浆肝素浓度成反比。从原理上看,anti-Ⅹa的影响因素比aPTT少。实际上,患者使用anti-Ⅹa监测,比aPTT监测具有更好的有效性。


  Marlar R在题为Activated Partial Thromboplastin Time Monitoring of Unfractionated Heparin Therapy: Issues and Recommendations的文章中有一副配图[Semin Thromb Hemost, 2017, 43(3): 253-260],肝素浓度anti-Ⅹa和aPTT不完全对应,所以,使用肝素推荐anti-Ⅹa监测,如不能监测anti-Ⅹa,应该评价aPTT对肝素的敏感性。


  肝素使用范围anti-Ⅹa 0.3~0.7 IU/ml,aPTT因各实验室试剂种类不同而有差异,本实验室可以建立相应的aPTT范围。需要注意的是,anti-Ⅹa实验是检测肝素药物浓度的实验,不是凝血因子Ⅹ的活性实验,Ⅹ因子活性检测,是用乏Ⅹ因子血浆检测患者血浆中是否缺少因子Ⅹ。anti-Ⅹa和因子Ⅹ检测完全是两个不同的实验,其监测的目的完全不同,临床上不要误用。


  肝素和anti-Ⅹa监测需要注意采血时间和送检时间,肝素使用后根据药代动力学,给药后逐步达峰浓度,然后快速下降达谷浓度,一般我们需要监测峰浓度,如果峰值出现在3 h,应该在3 h取血监测,之后快速下降,导致结果偏差严重。


  另外,血液离体后,血小板被激活(接触激活和冷激活),激活的血小板释放出血小板因子4(platelet factor 4,PF4),PF4可以中和肝素和低分子量肝素的活性,使得aPTT和anti-Ⅹa监测产生偏差。Anti-Ⅹa的样本要求抽血后2 h内完成监测,如果不能及时监测,一定要离心分离出血浆冻存,后续在血浆复溶后快速检测。


  肝素使用过程中还有两个问题,一个是效果欠佳,一个是血小板减少。如果肝素使用后效果不好,应该检测抗凝血酶(antithrombin,AT)活性,因为肝素必须通过AT来产生作用,如果AT浓度低于70%抗凝效果减少,如果AT低于30%抗凝基本没有效果。


  此外,患者使用肝素后出现血小板减少的现象,应区分是免疫性的还是非免疫性的,免疫性的称为肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia,HIT),需要检测肝素-PF4抗体,即HIT抗体,检测抗体前要进行4T评分,如果是中高危患者监测HIT抗体比较有意义。低危患者一般是非免疫性的,没有临床价值。


  肝素如果超过1 IU/ml浓度时aPTT已经超出可监测范围,一般aPTT监测小于180 s,aPTT往往报"不凝固"。此时要使用活化的凝固时间(activated clotting time,ACT)监测,可以监测200~500 s的凝固时间,该仪器一般在临床介入和心外科手术室监测。


四、直接口服抗凝药监测


  由于华法林的一些缺点,近来直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants,DOAC)逐渐在临床使用,它特异性抑制凝血瀑布中的靶点酶而减低它们的活性。目前美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了5种DOACs,包括直接凝血酶(FⅡa)抑制剂达比加群(Dabigatran)和因子Ⅹ(FⅩa)抑制剂利伐沙班(Rivaroaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)和Betrixaban。


  直接口服抗凝药物具有较高的生物利用度,明确的临床疗效,较少的出血等不良事件,方便的临床使用,近来被临床广泛使用。


  (一)达比加群


  达比加群是一个非肽类,可逆的、竞争性抑制游离和结合的凝血酶。适应证有:(1)在静脉药物抗栓5~10 d后继续治疗深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE);


  (2)减少非瓣膜病性房颤卒中和血栓事件的风险;


  (3)减少临床抗凝治疗再发DVT和PE的风险;


  (4)预防髋关节置换手术后DVT和PE。

 

  和华法林相比,服用达比加群的患者具有较好的临床效果,卒中复发风险、主要颅内出血(intracranial bleeding,ICB)和其他出血、心肌梗死和死亡率都较少。达比加群是P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)转运系统的底物,由肝脏代谢、肾脏排出,较少有药物干扰。


  达比加群治疗监测常用aPTT和蝰蛇毒凝血时间(ecarin clotting time,ECT)。稀释凝血酶时间(dilute thrombin time,dTT)如果经过达比较群的校准,也可以用于监测,结果和药物浓度成线性反应。达比加群可以延长aPTT、ECT、dTT。INR仅用于华法林监测,达比加群虽然使INR升高,但不可以用于监测。


  (二)利伐沙班


  利伐沙班抑制FⅩa从而抑制凝血酶原酶(prothrombinase)活性。利伐沙班批准用于:


  (1)治疗DVT和PE;


  (2)减少非瓣膜病性房颤患者卒中和系统栓塞;


  (3)髋关节、膝关节置换术后DVT、PE的预防。


  与华法林比,利伐沙班减少ICB和致死性出血。利伐沙班可以由CYP3A4和CYP2J2氧化降解或水解。肝肾双重消除,利伐沙班是P-gp和乳腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistant protein,BCRP)的底物,因此受这两种蛋白诱导剂和抑制剂的影响。


  利伐沙班的监测主要有PT和anti-FⅩa,INR对于利伐沙班不敏感且有很高的变异性而不可用。相同的,aPTT也和利伐沙班不成线性关系,不稳定,在不同aPTT试剂上差异较大,因此aPTT不宜用来监测利伐沙班。


  (三)阿哌沙班、依度沙班和Betrixaba


  和利伐沙班类似,阿哌沙班和依度沙班一般使用anti-FⅩa监测,而PT/INR,aPTT都不是好的监测指标。Betrixaban是第一个用于VTE长期预防的药物,由于肝肾代谢较少,可以用于肝肾功能较差的患者。它的监测也可用anti-FⅩa,尽管相关数据较少。

 

  (四)什么样的患者使用DOAC需要监测


  很多临床医生认为DOAC是不需要监测的,容易产生误解。在部分特殊人群,DOAC仍然需要监测以保证其安全有效。包括:肝肾功能不全的患者、高龄患者、儿科患者、过高体重患者、孕产妇、创伤或手术等需要紧急逆转抗凝剂量、使用药物后抗栓效果不佳的患者以及华法林出血高风险,HAS -BLED和CHA(2)DS(2)-VASc评分高风险的患者。


综上所述:


  (1)华法林监测中INR校准是基本保障,提高治疗达标时间TTR是目前主要的问题。


  (2)肝素、低分子量肝素建议使用anti-Ⅹa监测,但是要注意采血时间和送检时间问题。效果不佳需要监测AT活性,高4Ts评分患者需要监测HIT抗体。


  (3)直接口服抗凝药物管理中,针对高风险人群要监测,针对药物要有不同监测策略,建议抗凝血酶药物用ECT监测,抗Ⅹa药物用anti-Ⅹa监测。


  (4)对于肝素/低分子量肝素和DOAC监测anti-Ⅹa的实验,要用各自的药物做定标曲线,不可以混用。


  抗凝治疗的监测是血凝学实验室的重要工作,检测中一方面要考虑标准化的问题,如INR和anti-Ⅹa的标准化。另一方面要考虑临床患者因素,即有效性和安全性监测。目前多数监测着眼于安全性,有效性监测尚显不足。如抗凝治疗降低了多少凝血酶的量,目前患者是高凝还是低凝状态?患者联合抗血小板和抗凝如何监测?哪些指标可以和临床预后相关联?尽管华法林抗凝治疗基因检测可以辅助临床预测剂量,较快达到使用剂量,临床剂量仍需要INR来确认。直接口服抗凝药物检测推荐方法还需要临床研究来确认效果。这些都是未来可以研究的重点。

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