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细胞核内miRNA激活,miRNA研究的2.0时代
作者:于文强[1] 
单位:复旦大学生物医学研究院[1]  
文章号:W135794  
2019/5/26 12:12:02    
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  miRNA 是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,可调控基因的表达。miRNA通过与目标信使核糖核酸(mRNA)结合,进而抑制转录后的基因表达。miRNA在基因表达调控、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用。

  miRNA 是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,可调控基因的表达。miRNA通过与目标信使核糖核酸(mRNA)结合,进而抑制转录后的基因表达。miRNA在基因表达调控、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用。在既有理论中,miRNA抑制理论占有绝对优势地位,复旦大学生物医学研究院于文强教授实验室发现了miRNA激活机制这一颠覆性的研究结果,并提出了核内激活miRNA(NamiRNA,Nuclear Activating miRNA)的概念,引起了学术界广泛的关注和讨论。

 

  1993年,Lee,Feinbaum和Ambros等人发现在线虫体内存在一种RNA(lin-4),是一种不编码蛋白但可以生成一对小的RNA转录本,每一个转录本能在翻译水平通过抑制一种核蛋白lin-14的表达而调节了线虫的幼虫发育进程。对于出现这种现象的原因,科学家们猜测是由于基因lin-14的mRNA的3´UTR区独特的重复序列和lin-4之间有部分的序列互补造成的。在一龄末期阶段的末期降低lin-14的表达将启动发育进程进入第二幼虫阶段。7年后也就是2000年,科学家才又发现了第二个miRNA-let-7,它类似于lin-4,同样可以调节线虫的发育进程。 进一步探索发现这是一个领域,至今为止在动植物和一些病毒中发现了有3000多个miRNA,其中人体内约为1800个以上。这些miRNA中大部分在动物体内都起着关键性的调控作用,是最主要的基因表达调控因子之一,据估计人体内大约2/3的基因都受到某个或一组miRNA的调控。


  20多年来 miRNA 被认为主要通过作用于基因的 3´-UTR 发挥下调基因的作用。但 miRNA 的研究还存在很多问题:1. miRNA 总是对已经存在的基因发挥抑制作用,起作用就像一个“马后炮”,miRNA 为什么不能在转录水平直接发挥调控作用;2. miRNA 研究中的选择性忽视(Selected Neglect)。当高miRNA表达时,总是伴随着许多基因的上调和下调。人们习惯上只在下调的基因中寻找靶基因,而对上调的基因视而不见。如果要将 miRNA 与上调基因联系起来讲故事,就必须找出一个 Repressor,但在多数情况下,很难找到一个合适的 Repressor;3. 细胞核内 miRNA 的功能性研究缺失。存在于细胞核 miRNA 应该与细胞浆中的 miRNA 作用不同,它们如何在核内发挥调控作用远未被人们所认知。


  我们发现细胞核内miRNA可通过激活增强子进而发挥系统性的基因激活作用,并证明细胞核内miRNA激活基因表达具有普遍性的意义,也就说miRNA的功能具有两面性,当miRNA在细胞浆时,它可以通过传统的机制结合靶基因的3’UTR抑制基因的表达,而细胞核内的miRNA则通过激活增强子发挥系统性的基因激活作用。


  没有命名权,就不可能有话语权! 我们将在细胞核内通过增强子激基因的表达的miRNA命名为NamiRNA,并提出核内miRNA-增强子-基因激活全新的miRNA调控理论。 2017年3月份,诺贝尔生理或医学奖的麻省理工学院教授Phillip Sharp在Cell杂志发文称,通过生物信息学分析发现增强子与miRNA的表达密切相关。而超级增强子介导的miRNA表达与组织特异性的形成有关。他们的结果和分析不仅验证了我们的已发表的研究发现,并进一步支持我们提出的miRNA激活理论”。


  细胞核内miRNA激活研究会改变我们有关miRNA与疾病发病的认识,我们将会重新去思考和探讨miRNA调控新机制,找出疾病最关键的致病因素例如,心血管疾病中miRNA研究最多,众所周知,miRNA-1与心肌的发育有关,而miRNA-1与心脏疾病发病和机制研究无疑是未来最吸引人的地方,miRNA-1也必将通过心肌特有的增强子激活心肌细胞特有的基因在心血管系统疾病发病中发挥独特的调控作用。


  科学研究中颠覆性发现从来都是充满艰辛和曲折,只有通过质疑和争论,科学才能进步!

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作者简介
于文强
单位:复旦大学生物医学研究院
简介:  博士,复旦大学生物医学研究院高级PI,复旦大学特聘研究员,教育部“长江学者”特聘教授,“973项
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