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帕金森病的诊断与治疗
作者:肖卫忠[1] 刘娜[2] 
单位:北京大学第三医院[1] 北京市延庆区医院(北京大学第三医院延庆医院)[2]  
文章号:W136244  
2019/6/18 10:38:24    
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  帕金森病(PD)是一种多见于中老年人的神经系统变性疾病。调查结果显示,在 65岁以上人群中PD患病率约1.7%,我国目前至少有200万PD患者,随着我国步入老龄社会,患病人数正在持续增长。   临床主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直以及姿势步态的异常。除以上运动症状以外还包括许多非运动症状,有些非运动症状出现在运动症状之前,如嗅觉减退、疼痛、睡眠 障碍、精神情绪异常、便秘、认知功能障碍等。

  帕金森病(PD)是一种多见于中老年人的神经系统变性疾病。调查结果显示,在 65岁以上人群中PD患病率约1.7%,我国目前至少有200万PD患者,随着我国步入老龄社会,患病人数正在持续增长。

 

  临床主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直以及姿势步态的异常。除以上运动症状以外还包括许多非运动症状,有些非运动症状出现在运动症状之前,如嗅觉减退、疼痛、睡眠 障碍、精神情绪异常、便秘、认知功能障碍等。运动症状和非运动症状均严重影响患者及其照料者的生活质量,给家庭和社会带来沉重的负担。
 
一、PD的诊断


  2015年国际运动障碍协会提出了新的PD诊断标准,并且提出了临床前期、前驱期和临床期的概念,更方便研究和临床诊断。

 

  临床前期是指神经变性已经出现,但是没有明显的临床症状和体征;前驱期是指已经出现某些非运动症状或轻微的症状体征,但仍不足以做出PD的诊断;临床期则是基于典型的运动症状做出PD的诊断。

 

  新的诊断标准仍是首先要符合帕金森综合征的诊断,即运动迟缓为核心,静止性震颤或肌强直至少一项。


  新的诊断标准将支持项简化为4条,分别为:单个肢体静止性震颤(既往或本次检查);多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答;出现左旋多巴诱导的异 动症(疾病早期不易出现);存在嗅觉丧失或心脏间碘苄胍(MIBG)闪烁显像法显示存在心脏去交感神经支配。
 
二、PD的治疗


  帕金森病的治疗方面,2016年出版了最新的中国帕金森病及运动障碍学会关于PD治疗的专家共识。共识提到,PD的治疗原则既要考虑运动症状也要考虑非运动症状;治疗的方法包括药物、手术、体育锻炼以及其他康复、心理咨询及照料护理等。药物是首要的和关键的,外科手术是药物治疗的有益补充。不论哪种方法目前治疗仅能改善症状而不能治愈该病,因此治疗不能只看眼前而不考虑将来。

 

  在疾病的早期,运动锻炼和疾病修饰性药物是首先要考虑的;药物应从小剂量开始逐渐增加剂量以减少运动并发症的发生。中国PD患者发生异动症的比率明显低于西方国家,与我们遵从的用药原则有关。用药既要遵循证据,又要个体化。根据疾病的严重程度、认知的情况、起病年龄、共病情况、经济状况等采取不同的用药方案。抗PD的药物,尤其左旋多巴不能骤停,以避免症状的恶化或者恶性综合征的发生。

 

  1早期(Hoehn-Yahr分级1~2.5)PD的治疗:


  临床证据表明PD在早期进展比晚期快,因此一旦早期诊断,就应该进行修饰性治疗,把握好早期干预的时间窗。

 

  药物治疗包括修饰性药物和改善症状的药物。司来吉兰联合维生素E、雷沙吉兰能够延缓 疾病的进展;多巴胺受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗可能也具有疾病修饰的作用,但证据尚不充分。

 

  早发型PD没有认知功能障碍可以选择非麦角类多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂单独或合用维生素E、金刚烷胺、左旋多巴联合脱羧酶抑制剂、达灵复、苯海索。但并不是完全按照以上的顺序,要根据患者具体情况而定。
见图1、2 。

 

 


  2中晚期(Hoehn-Yahr分级3~5)PD的治疗:


  主要是运动并发症的处理,运动并发症包括运动症状和非运动症状的波动及异动症。调整药物剂量或用药频率可以改善症状波动或异动症,脑深部电刺激 DBS)手术也是有帮助的。

 

  1)剂末现象的处理


  剂末现象是一种通常可以预见的运动症状和非运动症状的再发,通常出现于下次预定给药之前而且给予抗PD药物通常可以改善。PD进展到一定程度,自身残存的多巴胺神经元进一步变性坏死,体内多巴胺的水平主要依靠外界供给,因此出现随给药时间和次数变化的症状波动。

 

  剂末现象的处理主要包括:


  增加用药频率或适当增加每日总剂量;用控释剂替代速释剂,控释剂的量要增加20%~30%;增加半衰期长的受体激动剂;当一种激动剂无效时可以换用其他受体激动剂;增加儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I),如恩他卡朋和托卡朋;增加MAO-B抑制剂,如雷沙吉兰和司来吉兰;尽量减少蛋白饮食以及血脑屏障对左旋多巴吸收的影响;外科干预,如丘脑底核(STN)- DBS是有帮助的。


  2)剂峰异动的处理


  PD中晚期,随着疾病的进展及左旋多巴的应用,患者会出现面部、四肢或者躯干的不自主运动,称为异动症。剂峰异动是指药物的血药浓度达到高峰时出现的异动.

 

  剂峰异动的处理包括:


  减少左旋多巴的单次剂量,如果运动症状恶化,适当增加多巴胺受体激动剂或COMT-I;增加金刚烷胺;增加非典型神经安定剂如氯氮平,小剂量起始,密切监测血粒细胞;用左旋多巴速释剂替换控释剂,以避免累积效应导致的异动症加重。


  3)双相异动的处理


  双相异动是指患者在剂初和剂末均会出现不自主的异常运动.

 

  双相异动的处理包括:


  用左旋多巴速释剂替代控释剂,尤其是左旋多巴分散片,可以改善剂初异动的情况;增加长半衰期的激动剂或COMT-I,增加血浆中左旋多巴的半衰期,可以减轻剂末异动,对剂初的异动也有效。


  4)开关现象的处理


  开关现象是中晚期 PD患者出现的症状波动的一种,患者表现为突然的症状加重,僵直、震颤、运动不能,经过一段时间又突然恢复,通常不可预测,像电源开关一样,称为开关现象。

 

  开关现象的处理包括:


  口服长半衰期的多巴胺受体激动剂或持续的甲基左旋多巴、麦角乙脲的微泵入。其他治疗异动症的药物包括腺苷A2A 受体拮抗剂,正在临床试验过程中。晨起肌张力障碍的处理推荐在晚间服用左旋多巴控释剂或长效的 多巴胺受体激动剂;在起床前口服速释的左旋多巴,尤其是左旋多巴分散片;开期肌张力障碍的处理类似于剂峰异动;DBS手术对于异动症有效。


  5)姿势不稳的处理


  姿势不稳是晚期PD跌倒最常见的原因,常发生在姿势转换时。目前没有有效的方法,尽管调整药物剂量或增加其他药物偶尔有帮助。最初,调整重心可能有效,如踏步、有节奏地行走、听从口令、音乐节拍或跨越障碍物等。必要时,要加强看护照料,借助步行器或轮椅。


3非运动症状的治疗


  (1)非运动症状的治疗包括感觉异常、精神症状、自主神经功能障碍和睡眠障碍。


  最常见的是焦虑、抑郁、幻觉、认知下降和痴呆。若以上症状是由药物引起的,需减药或停药, 减停的顺序:抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂。


  如果采取以上措施症状持续存在,可以减少左旋多巴剂量而不加重运动症状。 如果是疾病本身所致要考虑应用抗精神病药,对于幻觉妄想推荐氯氮平和喹硫平;氯氮平疗效优于喹硫平,但有粒细胞减少的可能。抗精神病药可增加死亡风险,喹硫平风险最低。匹莫范色林,一种选择性5-HT2A受体拮抗剂,美国FDA批准用于PD的精神症状,可明显减少患者的幻觉妄想,而不加重运动症状,数据来源于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。


  焦虑和抑郁的治疗推荐多巴胺受体激动剂,尤其是普拉克索既可以改善运动症状又可以改善抑郁,也可应用SSRI类药物。劳拉西泮和地西泮对于易怒焦虑有效。胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀和多奈哌齐,美金刚均可以改善PD患者的认知障碍和痴呆,卡巴拉汀作为首选。


  (2)自主神经功能障碍包括便秘、小便障碍和直立性低血压。


  便秘的处理可以摄入足够的水分、水果、蔬菜纤维素和乳果糖,或者应用其他泻药如中国传统药物如大黄、芦荟、番泻叶 等;增加胃肠动力药如多潘立酮或莫沙必利;停用抗胆碱能药。


  小便障碍包括尿频、尿急、尿失禁,可用外周抗胆碱能药物如奥昔布宁、丙胺太林、托特罗定和莨菪碱。逼尿肌无反射可用拟胆碱类药物,这些药物可能会加重PD的运动症状。尿潴留需要间歇性导尿。


  直立性低血压的处理包括增加盐和水的摄入、抬高床头,避免从卧位、坐位到站立动作过快;穿弹力袜或弹力裤可能有帮助;α-肾上腺素能激动剂,盐酸米多君为首选药物;选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮也可应用。


  (3)睡眠障碍包括夜间多巴胺能药物疗效减退,患者翻身困难、震颤导致失眠,增加左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或COMT-I可能有效。快动眼睡眠行为障碍应用氯硝西泮;白天过度嗜睡与疾病的严重程度和认知下降有关,也与应用受体激动剂和左旋多巴有关,减少药物剂量可能改善。


  目前有3个RCT研究关于莫达非尼治疗白天过度嗜睡(EDS),因其结果存在矛盾.


  (4)感觉异常包括嗅觉减退、疼痛麻木和不宁腿。


  嗅觉减退没有有效的方法;疼痛麻木:如果开期减轻关期加重,需要增加长半衰期的受体激动剂和COMT-I延长开期;不宁腿综合征:首选受体激动剂普拉克索或罗匹尼罗,睡前2 h服用,左旋多巴也有效。类鸦片药物对于多巴胺能药物无效、难治性RLS可以试用。


4外科治疗


  包括核团损毁术和DBS,后者因创伤性小、安全、可控成为主要的手段。内科医生要掌握好手术适应证,最大程度的使患者获益。


  DBS仅仅是改善症状并不能治愈疾病,术后仍需要服药,药物剂量可以减少。DBS对于震颤,肌强直有很好的疗效,但对于姿势不稳无显著疗效。DBS的靶点有STN和苍白球内侧核(Gpi),能够有效地改善震颤、强直、运动迟缓和异动症。年龄轻、病程短的疗效优于年纪大、病程长的患者 。


5其他


  其他补充治疗包括太极、轻功、瑜伽、推拿按摩、针灸、舞蹈和传统草药,在改善运动症状及延缓疾病进展方面有效。对于患者的步态障碍、 姿势不稳、语言障碍及吞咽困难可能有效。


  PD是高度复杂和不可治愈的疾病,尤其在进展期。不同的患者症状不同,对药物的反应也不同;同一个患者在疾病的不同阶段,用药也不一样。因此PD的治疗没有固定的模式,既要遵循指南又要根据患者具体情况个体化处理。

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作者简介
肖卫忠
单位:北京大学第三医院
简介:  北京大学第三医院神经内科主任医师,教授,研究生导师,北医三院中央党校院区院长   神经病学及国
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