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2019 ICML|泽布替尼联合奥比托珠单抗在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及复发难治滤泡淋巴瘤中的最新数据
作者:牛挺[1] 
单位:四川大学华西临床医学院(华西医院)[1]  
文章号:W136365  
2019/6/22 18:48:12    
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导读   第15届国际恶性淋巴瘤大会(ICML)于2019年6月18日至22日在瑞士卢加诺举行。作为全球淋巴瘤领域最具影响力的大会,今年ICML的内容精彩纷呈。

导读
  第15届国际恶性淋巴瘤大会(ICML)于2019年6月18日至22日在瑞士卢加诺举行。作为全球淋巴瘤领域最具影响力的大会,今年ICML的内容精彩纷呈。百济神州作为植根中国放眼全球的创新药研发企业,在本次大会上发布了多项新型BTK抑制剂泽布替尼(Zanubrutinib)单药或联合用药治疗B系淋巴瘤的研究结果;来自澳大利亚的C.S. Tam教授口头报告了泽布替尼联合奥比托珠单抗治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)及复发难治滤泡淋巴瘤(R/R FL)的一项1b期研究结果。本刊特邀四川大学华西医院血液科主任牛挺教授对该研究结果进行详细的点评和解读。


研究背景


  FL和CLL/SLL作为常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤,在免疫化疗时代,其生存得到改善,但是仍然不可治愈,比如R/R FL患者每一次复发后,生存期或缓解时间会逐渐缩短。这提示在FL和CLL/SLL每次治疗选择时,应该尽量给予更优的、能够获得更长无进展生存期(PFS)的治疗方案,从而避免后续再次复发对患者整体生存的影响。


  靶向药物BTKi的出现,为复发FL和CLL/SLL患者带来新的治疗模式。第一代BTK抑制剂伊布替尼联合CD20单抗在FL和CLL/SLL患者中显示一定疗效,但是其对ITK的脱靶效应会损害CD20单抗所介导的ADCC作用。百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼因其创新型的结构改变,显著提高了对BTK靶点的特异性,对ITK的脱靶效应显著下降,从而不会损害CD20单抗所介导的ADCC作用,其与CD20单抗的联合可能带来更好的生存数据。

 


研究设计


  本研究为Ib期研究,旨在探索泽布替尼联合新一代全人源化CD20单抗奥比托珠单抗(obinutuzumab) 用于CLL/SLL和R/R FL患者的安全性和疗效数据。

 


研究结果


  患者基线特征


  研究纳入45例CLL/SLL患者(其中20例是初治患者 [TN],25例是复发/难治患者[R/R]),36例R/R FL患者。CLL/SLL患者中位随访28.8个月(7.9-36.9),R/R FL患者中位随访20.1个月(2.3-37.2)。

 


  治疗相关不良事件


  严重的不良事件(SAEs)发生率:CLL/SLL22例(49%),R/R FL12例(33%)。


  无房颤不良事件的报告,有1例(2.8%)R/R FL患者发生鼻出血。

 


  疗效数据

 

  CLL/SLL患者的ORR为96%(TN为100%,R/R为92%),其中,有6例(30%)TN CLL/SLL患者和7例(28%)R/R CLL/SLL患者获得CR。

 


  R/R FL患者的ORR为72%,其中, 14例(38.9%)R/R FL患者获得CR。

 


  CLL/SLL患者的中位PFS未达到,33例(73.3%)患者仍处于治疗中,R/R FL患者的中位PFS为24.9个月(0.7-36.4),18例患者(50%)仍处于治疗中。

 


研究结论


  泽布替尼联合奥比托珠单抗的方案在CLL/SLL和R/R FL患者中表现出良好的耐受性和疗效,患者很少因为AE而停药。

 

专家点评


  惰性淋巴瘤,比如FL和CLL/SLL,因为较慢的疾病发展历程,总体生存较长,中位生存多达10余年。对于这类长生存的疾病,治疗药物的选择,需要特别关注患者的生活质量和治疗毒性。CD20单抗的出现改变了FL和CLL/SLL的整体治疗格局,让淋巴瘤进入免疫化疗时代,但是化疗药物因为较低的特异性会带来对正常细胞的损害,比如FCR方案之于CLL/SLL(特别是老年患者),RCHOP/BR之于FL,都会对患者产生一定程度的免疫抑制,从而导致严重中性粒细胞减少和感染的发生率较高。


  BTK抑制剂包括免疫调节剂等靶向药物的出现,让惰性淋巴瘤无化疗治疗成为可能。第一代BTKi 伊布替尼不管是单药还是与CD20单抗的联合,在FL和CLL/SLL中均显示不错的疗效。2018年ASH摘要448报道了伊布替尼联合obinutuzumab用于初治FL的疗效,1年ORR 77%, CR仅为13%; iLLUMINATE III期研究中,伊布替尼联合obinutuzumab用于初治CLL患者,中位随访31.3月,INV评估ORR 91%, CR仅为2%。

 

  本研究中,对于R/R FL患者,中位随访20.1月,泽布替尼联合obinutuzumab治疗的ORR为72.2%, CR率高达38.9%;对于TN CLL/SLL患者,泽布替尼联合obinutuzumab治疗的ORR为100%, CR率也高达30%;从这个数据可见泽布替尼可能带来了更高的CR率。


  正如前面所提到的,泽布替尼因为BTK特异性提高、ITK脱靶效应降低,从而降低了对CD20单抗所介导的ADCC的抑制作用,带来了更好的CR率。


  在本次ICML会议中,泽布替尼单药在R/R MCL和R/R CLL/SLL中也显示较高的ORR和CR率;这一系列的研究结果也印证了泽布替尼生而不同的特点,创新型结构改造所带来的优势得到了持续体现。期待长期随访结果,同时也可预见泽布替尼将会给淋巴瘤患者带来进一步的生存改善。

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牛挺
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