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冠状动脉钙化的病因机制及循证医学进展
作者:周玉杰[1] 柴萌[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W137886  
2019/8/21 17:08:26    
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  随着人口老龄化进展,血管钙化发生率逐年增加。在冠心病患者中,冠状动脉钙化(Co ronary artery calcification, CAC)并不少见。接受择期冠脉介入治疗的患者中,中重度钙化病变比例可达30.8%,而急性冠脉综合征接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的病人中,31.9%为钙化病变[1];SYNTAX研究显示左主干或三支病变中,钙化比例高达50.6%-54.2%[2]。

  随着人口老龄化进展,血管钙化发生率逐年增加。在冠心病患者中,冠状动脉钙化(Coronary artery calcification, CAC)并不少见。接受择期冠脉介入治疗的患者中,中重度钙化病变比例可达30.8%,而急性冠脉综合征接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的病人中,31.9%为钙化病变[1];SYNTAX研究显示左主干或三支病变中,钙化比例高达50.6%-54.2%[2]。目前冠脉钙化的发病机制尚未完全阐明,至今仍缺乏安全有效的治疗方法——现有方法只能起到缓解作用,难以从病因上干预,血管钙化已经成为心血管疾病临床治疗的瓶颈。

 

一 冠脉钙化的病因机制有待明确


  (一)冠脉钙化的分型与病因
   冠脉钙化按照病理可分为血管内膜与中膜钙化,内膜钙化可能与炎症反应、脂质沉积导致的平滑肌细胞骨化反应相关,而中膜钙化则与高龄、糖尿病、慢性肾脏疾病等因素相关。关于冠脉钙化的病因机制尚无定论,既往有研究提示钙磷代谢失衡[3]、核因子κB受体活化因子配体-骨保护素通路[4]、micro RNA参与的调控[5]及炎症因子[6]等均可能在冠脉钙化的发生发展中起到一定作用。我团队近年取得多项动脉钙化相关的国家自然科学基金面上项目,拟从基因靶向调控的角度,进一步探究动脉钙化的发生机制,为明确冠脉钙化的病因机制提供新思路。


  此外,大量临床试验均未发现摄入钙饮食或服用补钙药物与CAC存在相关性[7,8]。这些数据表明,CAC不是简单的钙超载,而是异常调节机制的结果,增强对CAC传导通路的研究,可能有助于发现更有效的治疗方法。


  (二)冠脉钙化病变的临床意义
  动脉钙化的类型可分为两种:点状钙化(spotty calcification)与显著钙化(dense calcification),前者已被证实为不稳定斑块的标志之一。点状钙化发生于覆盖动脉粥样硬化斑块的脂质核心的纤维帽,可引起微裂缝和斑块破裂;钙化结节可破坏纤维帽结构,导致血栓形成。反复的斑块破裂、出血、愈合可导致阻塞性纤维钙化斑块形成,常常见于稳定心绞痛型和猝死型冠心病患者。传统概念认为显著钙化是斑块稳定的标志,然而,一些研究发现钙化进展可独立于动脉硬化斑块的变化,作为预后不良的独立危险因素:一项纳入3398名患者、随访7.6年的MESA研究证实,斑块钙化体积的增加是心血管事件发生的独立危险因素[9];另一项纳入9715名患者、随访15年的研究证实,基线钙化积分>400者比钙化积分=0者死亡风险增加可高达4.64倍[10]。综上所述,冠脉钙化与心血管风险增加相关,究竟是钙化本身独立的作用机制造成,还是钙化仅仅是存在于高危斑块的标记(marker),仍有待进一步的研究。

 

二 冠脉钙化病变治疗的循证医学进展


  (一)药物治疗冠脉钙化病变进展

  迄今多项研究试图寻找能够抑制甚至逆转CAC进展的药物,但大多得到的是阴性结果。一些小规模的随机前瞻性研究发现,钙通道阻滞剂、激素, 磷酸盐结合剂可以延缓CAC的进程,但仍缺乏大规模的前瞻性试验证据。


  药物治疗冠脉钙化病变研究至今仍未得到突破性进展可能与钙化的检测方法相关,传统的影像学技术(如超声、CT)只能检测出晚期钙化,与早期钙化不同,晚期动脉钙化的特点是显著的不断进行的组织矿化,目前认为晚期钙化是不可逆的。新的分子成像技术使检测早期钙化成为可能,因此结合新型检测技术开展临床及基础研究可能是未来的发展方向。


  (二)冠脉钙化病变支架植入前准备——斑块修饰(Plaque Modification)

  CAC患者PCI手术的成功率低、并发症多、预后差,是介入手术的难题之一,目前临床上常在支架植入前对普通球囊无法通过或无法扩张的病变进行斑块修饰,确保后续器械通过病变,并保证支架充分扩张。常用的方法有以下几种:


  1. 切割球囊  介入医生选择切割球囊处理钙化病变的适应症主要为轻、中度钙化病变。Vaquerizo等[11]将切割球囊与旋磨术进行对照,发现中短期预后差异无统计学意义,应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀,是PCI术中处理钙化病变的重要辅助方法。


  2. 冠状动脉旋磨术(rotational atherectomy,RA)切割球囊不能移除冠脉钙化斑块,而高速转动的带有钻石颗粒的旋磨头可以祛除钙化的动脉硬化斑块,其旋转速度最高可达200000 rpm,可将坚硬组织研磨成极微小的颗粒 (< 10mm)。近年来,欧洲、美国专家共识[12,13]均肯定了旋磨术的有效性及安全性,其规范操作至关重要:旋磨头的选择应从较小磨头开始,逐渐增大(不大于参考血管直径的70%为宜),缓慢推进旋磨导管,避免转速下降明显;旋磨时应采取边进边退的手法;每次旋磨时间不宜过长,时刻警惕慢血流或无复流、冠脉撕裂、磨头嵌顿及穿孔等并发症的发生。


  3. 冠状动脉轨道旋切术系统 近年来一种新的钙化病变预处理系统,即冠状动脉轨道旋切术系统(Diamondback 360® Coronary O rbital Atherectomy System)得到人们的关注,也是目前唯一被美国FDA批准用于严重钙化病变预处理的装置。它由一个旋转的金刚石涂层冠冕构成,用于在放置支架前先打碎斑块的坚硬部分,但不会触及柔软的结构和组织。旋磨术的管腔获得由磨头来决定,需要更换旋磨头以获得更大的管腔,而此装置的特点是冠冕的直径可随转速增加而增加,转速增加,冠冕直径增加,可获得更大的管腔。O RBIT I和O RBIT II临床研究随访发现冠状动脉旋切装置有较高的手术操作成功率,长期随访不良事件发生率较低,在未来可能成为攻克复杂钙化病变的重要辅助装置。


  4. 准分子激光冠状动脉斑块消融术 激光治疗冠状动脉病变诞生于 20 世纪 80 年代,但因早期并发症较多,以及药物洗脱支架的出现,激光治疗冠状动脉病变逐渐被淘汰。近些年,一种新型的准分子激光冠状动脉斑块消融术(Excimer laser co  ronary atherectomy,ELCA)问世,由于其应用波长更短的紫外线光源,导管细,并采用脉冲性发射,为冷光源,故安全性较高。在欧美及日本已经开始应用在钙化病变、慢性完全闭塞病变、支架内再狭窄及桥血管病变等高难度冠状动脉病变中,其有效性、安全性得到了进一步验证。


  我团队近两年完成200余例ELCA治疗冠脉钙化病变,手术成功率达100%,高于既往研究的手术成功率(95.5%)[14],这可能与手术操作及病变选择相关。ELCA的操作原则是选择导管的直径小于血管直径的2/3,缓慢前进的速度为1 mm/s,助手同时用盐水进行冷却。在操作的过程中,如果助手配合盐水输注中断或消融过程中混杂对比剂,可能增加冠状动脉穿孔风险。如果选择导管直径过大,病变的消融部位为支架边缘,或为非对称病变、成角病变也可以增加穿孔的风险。随着手术例数的增加与病变的选择,此类并发症可以避免。另外,激光能起到消融作用与激光的能量和脉冲频率有关,同时增加能量与脉冲频率也能使冠状动脉穿孔及并发症的风险升高。如果病变难以通过需要增加能量及脉冲频率时,以先增加脉冲频率后增加能量为宜。国外研究显示,应用高能量密度的 ELCA(80 mJ/mm 2 ,80 Hz)可以提高通过病变能力,而且并不增加并发症的发生[15]。另外,ELCA对于严重钙化病变的效果劣于旋磨(79% vs. 96%,P<0.05)[14],ELCA较旋磨的优势是激光导管应用常规的0.014 in PTCA导丝;而旋磨导丝的操控力较差,对于严重狭窄的钙化病变可能难以通过,所以国外有联合激光导管及旋磨进行消融的病例报道[16,17]。


  ELCA术是一项创新技术,有待更多研究证实其安全性、有效性,其发展可能成为CAC患者的新希望。


  (三) 冠脉钙化病变支架植入


  多项研究表明,冠状动脉钙化病变处置入药物洗脱支架比裸支架更有效,与裸支架相比,置入药物洗脱支架组新生内膜增生面积小,再狭窄率低,再次血运重建率低。此外,Lee 等的研究证实更薄的药物支架可显著改善旋磨术后患者预后[18],因此在处理严重钙化病变时,应该优先选择薄梁药物支架。


  近年来,生物可降解支架(BRS)逐渐应用于临床,被誉为冠状动脉介入治疗史上第四次革命,是介入心脏病学领域最具前景的技术之一。 BRS的出现无疑为冠脉复杂钙化病变的治疗提供了新的机遇与挑战。最新发表在EuroIntervention杂志上的研究[19]入选了163例置入BRS的患者,其中62例(38%)为钙化病变,研究发现钙化病变的术后即刻管腔获得与非钙化病变无统计学差异,但需要更长的手术时间且更易发生围术期心梗。目前BRS在冠脉钙化病变中的应用仍需进一步大规模的循证医学证据。

 

  综上所述,随着对动脉钙化疾病机制的深入研究及临床实践中不断创新,钙化病变的治疗已取得了较为丰硕的成果,已从曾经的禁区性避让转变为选择性干预,相信最终会达到优化处理的境界。冠状动脉轨道旋切术系统、准分子激光冠状动脉斑块消融术等新技术的推广以及新一代生物可降解药物支架的诞生,将为治疗冠状动脉钙化病变带来更大的机遇与挑战。


参考文献(略)

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作者简介
周玉杰
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:  主任医师、教授、博士生导师、博士后站负责人、北京学者。首都医科大学附属北京安贞医院副院长、北京市
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