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高密度脂蛋白在胆固醇逆转运中作用的研究进展
作者:严晓伟[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W137888  
2019/8/21 17:30:59    
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  高密度脂蛋白(HDL)作为细胞外胆固醇的接受体、以及将胆固醇由组织转运至肝脏的载体备受关注。观察性研究显示,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与动脉粥样硬化心脑血管事件呈负相关,长期以来被认为是评估机体胆固醇逆转运(RCT)效率的生化指标和抗动脉粥样硬化(AS)治疗的靶点(即所谓的“好胆固醇”),并试图通过药物(如烟酸、胆固醇酯转运蛋白抑制剂)升高HDL-C水平以降低心血管病的发病率。

  高密度脂蛋白(HDL)作为细胞外胆固醇的接受体、以及将胆固醇由组织转运至肝脏的载体备受关注。观察性研究显示,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与动脉粥样硬化心脑血管事件呈负相关,长期以来被认为是评估机体胆固醇逆转运(RCT)效率的生化指标和抗动脉粥样硬化(AS)治疗的靶点(即所谓的“好胆固醇”),并试图通过药物(如烟酸、胆固醇酯转运蛋白抑制剂)升高HDL-C水平以降低心血管病的发病率。然而,随着多个升HDL-C的临床试验以失败告终,学术界认识到HDL-C仅是心血管风险的评估指标,而以HDL为核心的RCT过程取决于HDL功能和RCT的效率。


  HDL是一组高度异质性蛋白与脂质的复合体,与HDL颗粒结合的apoA-I、对氧磷酶1等功能蛋白及脂质成分,在HDL抗氧化、抗炎和介导的胆固醇外流等方面发挥重要作用。而在炎症、糖尿病、急性冠脉综合征等疾病状态下,上述功能蛋白被分泌型磷脂酶A2、血清淀粉样蛋白A等替换,使HDL处于“失功能”状态。因此,目前的研究聚焦于评估HDL功能以及HDL在RCT中的作用效率。


细胞内胆固醇外流与心血管事件


  细胞内胆固醇外流是RCT的初始步骤,尽管观察性研究发现其与AS呈负相关,并且是冠心病的强预测因子,但研究结果并不一致。Chicago Healthy Aging Study显示中、大颗粒HDL与细胞内胆固醇外流呈正相关;而MESA研究显示中、小颗粒HDL与颈动脉粥样硬化呈强的负相关。尽管如此,胆固醇外流仍被作为RCT的临床干预靶点进行了临床研究。早期的ApoA1 Milano研究显示促进ABCA1途径的细胞内胆固醇外流似乎具有抑制颈动脉斑块进展的作用,但最近更大规模CARTE研究显示,CER-001(一种人工合成的、促进ABCA1介导的细胞内胆固醇外流的前βHDL)在ACS患者经过为期9周的治疗,并没有促进冠状动脉斑块的逆转。其原因可能是胆固醇逆转运途径中的很多因素(见下文)都可能决定斑块的逆转,而单纯干预ABCA1介导的胆固醇外流,并不足以引起斑块的消退。


ABCG1介导的细胞内胆固醇外流


  我们课题组对中国人群ABCG1启动子区基因单核苷酸多态性与冠心病发病的相关性研究显示,ABCG1启动子区相关位点的基因多态性所决定的ABCG1 mRNA和蛋白的低表达,伴随着冠心病发病的风险降低和病变程度减轻。提示在人类巨噬细胞,ABCG1的表达可能具有促动脉粥样硬化作用。进一步的研究发现,ABCG1除介导细胞内胆固醇外流外,主要负责细胞内氧化固醇外流至成熟的HDL,而ABCG1所决定的成熟HDL颗粒中氧化固醇的含量,对HDL的结构和功能(游离胆固醇的酯化等)会产生一定的影响,可能在一定程度上决定了HDL颗粒的功能状态。由此可见,细胞内胆固醇外流是一个复杂的过程,它对胆固醇逆转运的影响,并不是简单地取决于细胞内胆固醇外流(或ABCA1介导的胆固醇外流)量的多少,单纯观察细胞内胆固醇外流的变化,并不能全面反映胆固醇逆转运的状态和HDL颗粒的功能。


对胆固醇逆转运新途径的探究


  新近研究发现,胆固醇经小肠直接排泄(TICE)也是机体RCT过程的重要环节, TICE主要发生于近端小肠上皮细胞刷状缘,经ABCG5/8二聚体介导向肠腔排泄胆固醇。小鼠研究显示TICE受饮食、ABCG5/ABCG8上游受体LXR的调控,他汀及PSCK9抑制剂也可影响TICE。人类研究显示HDL和LDL颗粒中的胆固醇均可通过TICE途径向肠腔排泄。小鼠和人体经TICE途径排泄的固醇类物质,约占粪便中固醇总量的30%,可见经TICE途径的肠腔胆固醇排泄是影响机体RCT效率的重要途径。而HDL在TICE中的作用并不明确。


其他评估机体胆固醇逆转运效率的方法及未来的研究方向


  RCT的效率受很多因素影响,除细胞内胆固醇外流、TICE外,HDL颗粒中胆固醇酯化速度、脂蛋白颗粒间的脂质交换、HDL与SR-B2受体结合并将胆固醇酯排入肝细胞等都可能对RCT过程产生影响。


  卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)催化游离胆固醇酯化是RCT的重要环节。 “胆固醇酯化比”可反映该环节的效率。冠心病患者non-HDL的酯化和非酯化成分显著升高,而FERHDL(反映LCAT催化HDL中游离胆固醇酯化的指标)显著降低。non-HDL非酯化胆固醇与HDL酯化胆固醇的比值是冠心病的强预测因子。此外,甘油三酯升高与血浆小而密LDL颗粒增多有关,且在胆固醇酯化、脂质交换和HDL重塑过程中发挥作用。有学者提出将对数转化后的TG/HDL-C作为血浆动脉粥样硬化指数(AIP)以评估心血管事件风险。


  无论胆固醇外流、FERHDL或AIP,任何单一指标均难以评估整个RCT的状态。有学者提出用 “游离胆固醇生物利用度”综合评估包括胆固醇酯转移、TICE、血浆胆固醇快速代谢池在内的整体RCT效率。HDL-C和血浆中游离胆固醇生物利用度越高,机体RCT效率越低。而目前对RCT效率的观察性和临床研究几乎都是立足于对单一指标的评估,这在很大程度上决定了研究结果的不一致性。

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作者简介
严晓伟
单位:北京协和医院
简介:  1985年7月毕业于上海医科大学。1990年6月在北京协和医学院获博士学位。目前为北京协和医院心
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