您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的研究进展
作者:王沛泽[1] 闻松男[1] 白融[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W138917  
2019/9/25 16:31:39    
文字大小:

  肾素-血管紧张素(angiotensin,Ang)-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)是一个酶促级联系统。肾素由肾小球旁细胞分泌,作用于肝脏合成的底物血管紧张素原,形成十肽的AngⅠ。AngⅠ主要在肺循环中由血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)裂解形成具有收缩血管和促进醛固酮分泌功能的AngⅡ。

  肾素-血管紧张素(angiotensin,Ang)-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)是一个酶促级联系统。肾素由肾小球旁细胞分泌,作用于肝脏合成的底物血管紧张素原,形成十肽的AngⅠ。AngⅠ主要在肺循环中由血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)裂解形成具有收缩血管和促进醛固酮分泌功能的AngⅡ。参与RAAS代谢的主要脏器包括肾脏、肝脏以及肺脏,但有证据表明其他组织也可能完成RAAS代谢过程中的某些环节,调节全身RAAS水平并发挥生理功能。目前有充足证据表明,RAAS成分在心血管组织中表达并发挥作用[1,2,3,4]。但是,心脏不同部位的内分泌功能是否存在差异,目前仍需进一步研究。心房在内分泌功能方面具有生理学基础,心房组织很有可能在心脏局部RAAS的调节中起重要作用。


1.脏器/组织局部RAAS的发现:
  RAAS的最终活性产物AngⅡ具有升高血压,抑制球旁细胞活性以及拮抗醛固酮的水钠潴留作用。这些作用又能够反馈性抑制球旁细胞分泌肾素,从而使AngⅡ合成减少,引起血压和血容量下降。早期研究显示,大多数AngⅡ的生成发生在大动脉,由血清中RAAS成分合成[1]。在后续的观察中发现,RAAS成分除了在大动脉,还能够被多种组织利用和合成[2,3,4],这些发现使学者开始关注组织内局部RAAS。在RAAS的经典途径中,肾素由肾脏合成释放,血管紧张素原在肝脏内合成,醛固酮则由肾上腺合成分泌。在正常生理条件下,肾脏以外的组织往往缺少肾素的合成,而肾素原(肾素的无活性前体物质)则在人体中大量表达。因此,曾有学者认为肾素原可通过肾素原受体转化为肾素,这一途径也是局部RAAS调控中的一环[5]。然而,研究显示不论是肾素原还是肾素原受体在转基因大鼠中过量表达,均不能引起AngⅡ水平发生改变[6];并且与肾素基因敲除不同,肾素原受体基因敲除是致死性的[7],这可能是由于肾素原受体与液泡表面H+-ATP酶有关。因此,肾素原受体很有可能并不属于RAAS中的一环,而肾脏则是体内肾素的唯一来源[8]。人体内血管紧张素原绝大多数来源于肝脏合成[9],对于心脏组织来说同样如此[10]。但是,还有一些组织有合成血管紧张素原的能力,例如血管壁[11]和脂肪细胞[12]。尽管大多数局部组织缺乏肾素和血管紧张素表达,但组织中约90%以上的AngⅡ在局部合成,而非从血液中摄取[13,14]。而对于RAAS的最终活性产物AngⅡ来说,循环中的肾素、血管紧张素原以及局部ACE水平都能够影响AngⅡ在体内的合成[3,15]。因此,某一器官或组织中即使无肾素合成,依然可以通过局部合成RAAS的其他级联组件,来完成对血管紧张素合成的调控[3]。除此之外,局部组织也可以通过摄取肾素来进行局部RAAS的调控。


2.心脏局部RAAS:
  研究表明,心肌坏死[16]以及心肌细胞受到拉伸后[17],心脏内肾素表达明显升高。这也许是病理条件下局部RAAS激活的另一途径。目前已经有多项研究表明AngⅡ存在于心脏组织中[18,19,20,21,22],且浓度高于血清,但是这些研究无法厘清AngⅡ究竟来源于心脏局部RAAS合成,还是心脏对循环中AngⅡ的摄取。为了定量研究心脏从循环中摄取血管紧张素原的比例,van Kats等[21]通过注射125I标记的AngⅠ和AngⅡ,来测定组织和血清中内源生成以及放射标记的AngⅠ和AngⅡ。结果显示,心脏组织内>90%的AngⅠ在组织内合成,而不是来源于循环;心脏组织中>75%的AngⅡ同样是由组织合成,其前体来源于心脏自身合成的AngⅠ,而不是血清AngⅠ。以上研究结果支持AngⅠ/AngⅡ在心脏组织内合成的论点。那么心脏局部RAAS通过哪种途径来进行AngⅡ合成的调控呢?在正常心脏中,肾素mRNA水平很低,甚至无法被检测到[23,24,25]。在双侧肾切除术后,心脏的肾素、AngⅠ和Ⅱ水平与血清浓度平行下降至接近检测低限,甚至低限以下[20,26]。此外,肾素和血管紧张素无法在离体灌流小鼠心脏的灌流液中找到[27,28],也无法在新生小鼠心肌细胞的去血清上清液中找到[29,30]。因此,肾素作为心脏血管紧张素生成的原料,可能是心脏从循环内摄取而来,而非自身合成。肾素进入心脏的方式可能是通过细胞间隙扩散[27,31],或是通过与受体结合[32,33,34,35]。心脏血管紧张素原的来源目前仍然未知。尽管血管紧张素原的mRNA可以在心脏内找到,但是心脏的血管紧张素原mRNA含量仅仅是肝脏的0.1%[24,36,37]。此外,肾素和血管紧张素无法在离体灌流大鼠心脏的灌流液中找到[27],也无法在新生大鼠心肌细胞的去血清上清液中找到[30]。心脏内血管紧张素原浓度符合血管紧张素原从血液中自由扩散至组织间隙中的浓度,因而我们猜测,大多数心脏内的血管紧张素原来源于循环内,而非心肌组织自身合成。血管紧张素原与心肌细胞膜结合的证据目前仍未找到[18]。因此,血管紧张素原进入心脏的方式很有可能是通过细胞间隙扩散至组织间隙中。

 

  心脏组织能够局部合成ACE。ACE的mRNA能够在心脏中轻易地找到[38,39],并且ACE可以通过放射自显影技术在心肌组织中显示出来[40]。此外,在离体灌流的大鼠心脏中,AngI同样能够转换为AngⅡ,也侧面反映了ACE在心脏组织中的表达[28]。正常情况下,心脏内ACE的表达仅限于冠状动脉内皮细胞以及心内膜[41]。因此,心脏局部RAAS通过从循环中吸收肾素和血管紧张素原,并与自身合成的ACE进行反应,从而生成AngⅡ(图1)。在细胞水平上,AngⅡ通过与AngⅡ受体1结合,激活磷脂酶C与ERK1/2路径,诱导心肌组织纤维化[42]。另外,AngⅡ也可以通过促进转化生长因子β1合成,引起心肌纤维化[43]。

 

  图1 心脏局部的肾素-Ang-醛固酮系统合成(心脏通过从循环中吸收肾素和血管紧张素原,在组织内生成AngⅠ,并与自身合成的ACE进行反应生成AngⅡ,合成的AngⅡ一方面作用于心肌组织本身,另一方面释放到循环中;Aog为血管紧张素原,Ang为血管紧张素,ACE为血管紧张素转换酶)

 

3.心房肌的内分泌功能基础在心脏局部RAAS中的独特作用:
  电镜下的超微病理研究证实,哺乳动物的心房肌细胞具有分泌功能,除了像心室肌细胞那样有收缩功能结构外,还含有高度发达的高尔基体、比例较高的粗面内质网以及许多膜结合的储存颗粒。这些颗粒为心房特殊颗粒,它们从形态和结构上来说,类似于多肽激素分泌细胞的分泌颗粒。心房的内分泌功能在de Bold等[44]的研究中被发现。该研究显示,将小鼠的心房提取物注射到小鼠体内,能够引起强烈的尿钠排泄和低血压,并伴有红细胞压积升高,而心室提取物却没有此作用。之后,该因子被分离提纯并命名为心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)。除了ANP之外,心房还被发现与其他内分泌功能相关,例如RAAS、肾上腺素以及盐皮质激素等[45]。

 

  相较于心室组织,心房组织在解剖上更具有内分泌基础。心房组织在心脏局部RAAS中有重要作用。例如,与窦性心律患者比较,心房颤动患者血清ACE升高,血清AngⅡ、心房局部AngⅡ和局部醛固酮升高,但是血清肾素、局部肾素和循环醛固酮无明显异常[46]。心房颤动患者血清AngⅡ升高的原因,可能是由于心房组织受到牵拉等机械刺激后RAAS激活,ACE表达上升,AngⅡ浓度增加,从而影响血清AngⅡ水平。这一结果完全符合心脏组织通过ACE的表达来调节AngⅡ生成的路径,也提示心脏组织调节RAAS的主要部位可能位于心房。

 

4.左心耳内分泌功能的相关研究:
  近年来,随着左心耳封堵技术的发展和完善,在研究左心耳封堵术预防血栓的有效性和安全性之外,也有学者将注意力放在了左心耳的内分泌功能上。在心肌组织中,心耳是心房发育过程中的残留物质,其胚胎来源与心房不同,属于中胚层[47],并且在解剖学上也有更加明显的内分泌特征,很有可能在心脏的内分泌功能中具有独特的地位。在左心耳封堵术后,人体的内分泌功能可能会产生相应的改变。研究表明,人体内的ANP和B型利钠肽水平在左心耳封堵术后明显下降[48,49]。临床研究还显示,心房颤动患者在左心耳封堵术后体内代谢水平会发生改变[50,51]。心房颤动患者在左心耳结扎术后,循环中的RAAS明显下调,术后患者的血压较术前有下降趋势,这些患者对ACE抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂类降压药物的剂量需求也显著降低[52]。但是,在行左心耳封堵术的心房颤动患者中,并没有观察到这一改变。研究结果提示,左心耳的内分泌功能尤其是局部RAAS合成对于调控全身RAAS活性起关键作用。但是,具体的内分泌机制以及左心耳与其他心房和心室组织之间是否存在内分泌功能差异,仍需进一步研究。

 

5.小结:
  RAAS是心血管系统重要的调节途径之一,除了通过肾脏、肝脏和肺脏等重要器官调节循环内的RAAS水平,其他组织也可通过局部RAAS来调节自身RAAS活性。其中,心脏组织主要从循环中摄取肾素和血管紧张素原,通过调节自身ACE的表达,控制AngⅡ的合成速率。近年来,研究发现左心耳封堵术后患者的内分泌功能发生了改变,这使学者开始关注心脏局部,尤其是心耳组织的内分泌功能能否对全身产生影响,从而更好地评价左心耳封堵术在预防心房颤动栓塞之外的其他作用。目前研究显示,左心耳封堵术能够影响心房颤动患者的RAAS代谢水平,但是具体作用机制仍需进一步探讨。


参考文献(略)


文章来源:中华心血管病杂志

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
白融
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:  白融,男,博士,首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科主任医师、教授,博士研究生导师。1997年
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035