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肥胖症与抑郁症相关性的研究进展
作者:阿巴伯克力·乌斯曼[1] 艾克拜尔·艾力[2] 
单位:新疆医科大学第一附属医院[1] 新疆维吾尔自治区人民医院[2]  
文章号:W139005  
2019/10/1 8:34:35    
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  肥胖症和抑郁症都是当今世界主要的健康问题之一。随着社会迅速发展、人民生活水平不断提高、社会竞争日益加剧、生活和工作节奏加快,人们所承受的压力和挑战(应激)也越来越大,这种情况下抑郁症、肥胖症等疾病的多发引起人民的广泛关注。肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病,它是以体内脂肪细胞的数目和体积过度增加,体脂占体重的百分比异常增高,体脂在体内某些部位过多沉积为特点,能使机体发生一系列病理生理改变和心理变化。

  肥胖症和抑郁症都是当今世界主要的健康问题之一。随着社会迅速发展、人民生活水平不断提高、社会竞争日益加剧、生活和工作节奏加快,人们所承受的压力和挑战(应激)也越来越大,这种情况下抑郁症、肥胖症等疾病的多发引起人民的广泛关注。肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病,它是以体内脂肪细胞的数目和体积过度增加,体脂占体重的百分比异常增高,体脂在体内某些部位过多沉积为特点,能使机体发生一系列病理生理改变和心理变化。据2014年的一项统计,世界范围内18岁以上的人群中约11%的男性和15%的女性是肥胖[1]。肥胖症不仅能引发抑郁症、高血压病、2型糖尿病、冠心病、慢性肾病、高脂血症、睡眠呼吸暂停综合征、癌症,严重降低患者生活质量,甚至影响其寿命[2,3]。抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征的一类心境障碍性疾病。调查显示,世界人口中的5%(约3亿人)患有情绪障碍,抑郁症的危害很大,如果患者得不到及时有效的治疗,易导致自杀和自残等严重情况的发生[4],与肥胖症类似,抑郁症也会引发严重慢性疾病,如冠心病、2型糖尿病和癌症、以及死亡率增加等。相关研究表明,肥胖症和抑郁症之间存在着一种双向关系,通过推断,共同路径可能是肥胖和抑郁之间的基础,每种情况都会增加另一种疾病的风险,它们之间可以相互影响、互为因果,个体肥胖可以预测其抑郁症状的发生,反过来,个体抑郁也可以预测其肥胖的发生。越来越多的证据表明肥胖和抑郁之间有重要的双向联系。肥胖症引发抑郁症发生率为大约55%,患有抑郁症患者中肥胖发生率可达58%[5,6]。本文主要探讨抑郁症与肥胖症在生活方式、饮食习惯、脂肪因子、炎症因子、神经系统调节及肠道微生物群之间的潜在联系,为更好的阐述两种疾病的病理生理机制提供证据支持。


一、生活方式和饮食习惯对人体代谢的影响


  情绪状态可改变人的进食选择,相关研究认为抑郁症患者经常通过进食高热量饮食来缓解不良情绪,虽然短期高热量饮食能起减轻不良情绪的作用,但长期高热量饮食可导致肥胖并加重抑郁症状,形成“抑郁–多食–肥胖–抑郁”的一种恶性循环[7]。由此可知肥胖及代谢紊乱可能是抑郁患者不良生活习惯的提示,尤其是不健康的饮食习惯。研究也证实[8],在抑郁症患者体内存在不良脂蛋白的模式,即较低的高密度脂蛋白水平和较高的三酰甘油水平,而在调整体质量指数(body mass index,BMI)后,较低的高密度脂蛋白水平仍然独立地与抑郁特征相关联。在一项对“西方饮食”和“地中海饮食”习惯的对比研究中发现,西方人群长期进食富含饱和脂肪酸与反式脂肪酸的食物更容易出现抑郁症状[9]。高脂饮食除了会诱发肥胖、胰岛素抵抗之外还影响谷氨酸的代谢,损伤突触传递过程,导致N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)的脱敏[10]。另外,营养学的研究表明,n-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)的缺乏会引发下丘脑–垂体–肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢进,扰乱糖皮质激素受体信号通路,并导致前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)神经元的萎缩,诱发包括抑郁在内的情绪与行为学改变[11]。Strekalova[12]的研究表明,给C57小鼠长期喂养高胆固醇饮食,不仅会诱导非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),还导致肝脏和 PFC 区的 Toll样受体4(toll-likereceptors 4,TLR4)表达增加,并出现绝望、焦虑,且恢复正常饮食一段时间后症状可以恢复。而Sun[13]则指出,持续28天的慢性轻度不可预期性应激(chronicunpredictable mild stress,CUMS)能降低大鼠 PFC 区的总胆固醇水平,长期有针对性地通过食物补充胆固醇,可以逆转或减轻 CUMS 导致的抑郁样行为,具体机制可能跟胆固醇调控5-HT受体敏感性有关。

 

二、脂肪因子


  1. 瘦素瘦素是由肥胖基因编码的肽类脂肪因子,作为厌食性激素具有调节体重和能量代谢等功能,它主要作用于下丘脑,功能具体体现在抑制胰岛素的合成与分泌、抑制食欲、增加交感活性、促进脂肪分解、增加机体代谢产能[14,15]。如果体脂含量过高而会产生瘦素抵抗,这会导致肥胖和2型糖尿病[16]。瘦素还具有抗抑郁的功能。瘦素能明显缩短正常小鼠和ob/ob小鼠在强迫游泳实验中的不动时间(抑郁样行为),瘦素过表达的转基因小鼠在强迫游泳实验中的不动时间也显著减少,而在瘦素抵抗的肥胖小鼠体内的瘦素不能缓解其抑郁样行为[17],动物实验发现,瘦素基因敲除的小鼠在强迫游泳表现出绝望行为,并且海马及前额叶中瘦素受体b(leptin receptor b,LepRb)基因的沉默可使小鼠表现出明显的抑郁行为[18],因此瘦素参与调节情绪的可能机制为作用于其中脑、前脑的LepRb受体,从而影响情绪调节。


  2. 脂联素脂联素是含量最高的脂肪因子之一,它在糖脂代谢中作用显著,不仅能增强胰岛素敏感性,还能通过结合靶器官上的受体,产生其他生物学效应。作为靶器官,脂肪组织位于神经内分泌免疫调节的终端;但作为重要的内分泌器官,脂肪因子也对大脑中枢的功能有着深刻影响。脂联素在肥胖人体内表达下降,在强迫游泳及悬尾实验等动物行为学研究中发现,向小鼠脑内注射脂联素可起抗抑郁作用[19]。提升大脑中脂联素的含量可以提高细胞增殖能力,缓解实验动物的抑郁样行为,这也正是体育锻炼能够减轻抑郁的重要原因之一[20]。Wilhelm[21]提出,脂肪因子信号通路的紊乱,是抑郁症发病的关键机制。从此我们可以推断;肥胖者人体内的脂肪因子,如瘦素、脂联素的表达下降与抑郁症的发生相关。


三、炎性因子


  抑郁症与肥胖症都可被认为是一种“低炎症状态”,组织炎症是胰岛素抵抗与肥胖之间的纽带。炎症是抑郁症、认知功能障碍、痴呆以及痴呆相关疾病如阿尔茨海默病等的重要的病理生理机制[22]。研究发现[23]炎症因子如白介素-2(interleukin-2,IL-2)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-12(interleukin-12,IL-12)与肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor,TNF-α)等与焦虑样/抑郁样行为和认知功能障碍等精神异常症状直接相关。向实验动物输注炎性因子,可以诱发抑郁样行为,这一研究成果已被应用于抑郁症动物模型的建立[24]。如小鼠腹腔内注射TNF-α能增强伏隔核(nucleus accumbens,NAc)和内侧前额叶皮质5-羟色胺和多巴胺转运体的活性,增强上述两种神经递质的代谢,削弱奖赏环路而导致抑郁相关的快感缺乏[25]。因此,在肥胖状态下,外周循环中大量的促炎细胞因如TNF-α可穿过血脑屏障,通过上述机制诱导认知功能障碍和抑郁样行为。两类疾病同样伴随着慢性低度炎症,且拥有相似的促炎因子水平变化,而这也已经分别被确证为各自发病的基础。根据神经内分泌免疫网络的相关理论,免疫系统的功能与稳态和神经内分泌的调控密不可分。或许,这种共性的慢性炎症状态,也都共同来源于慢性应激所致的神经内分泌紊乱。


四、神经系统


  研究发现,肥胖患者大脑整体体积缩小,灰质萎缩,其他脑区和部位如额叶、前扣带回、海马和丘脑以及白质基底神经节和放射冠也存在萎缩的现象[17,26,27]。研究还发现,BMI越高者,大脑体积缩小的速度越快[28]。因此,肥胖造成的大脑萎缩可直接影响情绪和认知功能,大脑结构改变等器质性病变是情绪障碍和认知损伤的病理形成基础。此外,抑郁症患者常伴随静息心率加快、心率变异性的降低、压力感受性反射失常等,而这些都可能增加心源性猝死的风险[29]。类似地,代谢综合征的进展过程也存在交感-副交感动态平衡的紊乱。这种稳态的失衡,极有可能导致了独立于血糖水平以外的血清胰岛素含量上升、胰岛素敏感性下降,即胰岛素抵抗[30]。在一项社区研究中,对于低频功率降低和静息心率较高的被试者,他们的2型糖尿病的病重风险增加[31]。Kreier等[32]认为,在代谢综合征中,交感神经对心脏、大血管和骨骼肌的功能调节中占主导地位,这将引发高血压,并影响肌肉正常的糖摄取利用;而内脏自主神经系统的天平则偏向于副交感,导致胰岛素大量分泌,内脏脂肪堆积。抑郁症和代谢综合征中都出现了交感-副交感动态失衡,很有可能与更高级的中枢神经元与神经突触的信息传递有关。所以推测,神经系统的结构和兴奋性功能的改变,或许就是抑郁症患者兴趣缺失以及代谢综合征患者交感-副交感紊乱的原因。


五、肠道微生物群


  肠道微生物群被证实与代谢性疾病、抑郁症发病相关[33,34],最近的研究表明肥胖、肠道微生物群和抑郁之间存在联系。健康人群的肠道主要由厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actin-obacteria)、梭菌门(Fusobacteria)和疣微菌门(Verrucomicrobia)的细菌组成,其中拟杆菌门和厚壁菌门的数量占到了90%以上[35]。肥胖小鼠与瘦小鼠对比研究时显示出肠道菌群有差异,肥胖小鼠一致地显示拟杆菌门的减少和厚壁菌门的增加(特别是从柔膜纲体类)[36];厚壁菌门的增加与能够从饮食中分解难消化的多糖并产生短链脂肪酸(short chain fattyacid,SCFA)有关,这表明肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加可能通过增加肠道能量吸收,从而促进肥胖的发生。抑郁症患者肠道微生物组表型与正常对照显著不同,相对于健康对照,抑郁症放线菌门的表达丰度增加,拟杆菌门的表达丰度降低。因此,可知拟杆菌门的比例降低是肥胖与抑郁的潜在关联点。大量关于肥胖人群肠道微生态组成的研究以及菌群移植实验证明了肠道微生物在肥胖的发病过程中发挥着重要作用[37]。将肥胖小鼠的肠道微生物移植到普通小鼠的肠道内,这些原本健康的小鼠也出现了肥胖的症状[38,39]。Kelly等[40]使用多种抗生素最大程度杀灭肠道微生物,构建出肠道微生物缺乏大鼠模型后将抑郁症患者和健康对照的粪便灌胃该大鼠,该人源化动物模型也诱发出典型抑郁症状,这提示肠道微生物组紊乱可能是抑郁发生的潜在病因。


六、小结与展望


  大量的研究结果表明抑郁症与肥胖症之间存在相互影响、共同途径甚至互为因果的关系。抑郁症与肥胖症共病的病理机制复杂,不良的生活饮食习惯可改变又可促进机体进食更多的高热量食物,从整体上形成恶性循环。瘦素、炎症因子、神经系统结构和功能异常及肠道微生物群的比例改变也在抑郁症与肥胖共病中起重要作用,并与上述各部分内容有相互作用关系。抑郁症患者合并肥胖的高发和肥胖患者中抑郁症状的出现,均严重影响两类人群的生活质量及生存率,因此不断深入的肥胖与抑郁症之间的研究是对相应疾病的早期预防和早期治疗及有效的多科学管理是控制疾病发生、减轻疾病危害并改善症状的关键所在。


文章来源于公众号:中华肥胖与代谢病电子杂志 ,2019, 5(1): 37-40.

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阿巴伯克力·乌斯曼
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