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减重代谢手术对肥胖合并非酒精性脂肪肝的治疗结局
作者:李姣[1] 刘雁军[1] 
单位:四川省成都市第三人民医院[1]  
文章号:W139007  
2019/10/1 9:15:52    
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  在世界范围内,随着肥胖增加,非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliver disease,NAFLD) 已成为全球肝病的主要病因。NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现,与胰岛素抵抗密切相关,可分为单纯性脂肪变(simple steatosis,SS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝纤维化及肝硬化,甚至可发展为肝癌[1]。

  在世界范围内,随着肥胖增加,非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliver disease,NAFLD) 已成为全球肝病的主要病因。NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现,与胰岛素抵抗密切相关,可分为单纯性脂肪变(simple steatosis,SS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝纤维化及肝硬化,甚至可发展为肝癌[1]。在普通人群中,NAFLD的患病率为15%~30%[2],超重人群中增至58%;而在进行减重代谢手术的人群中NAFLD的患病率高达75%~100%[3],NASH为24%~98%[3],肝硬化可达1%~5%[4,5]。减重可有效改善NAFLD组织学,据文献报道体重下降3%~5%可减少肝脂肪变,体重下降10%以上可改善肝脏坏死性炎症[6,7]。减重代谢性手术不仅可获得稳定和持续的体重下降;对合并NAFLD的肥胖者,还可减少住院死亡率,降低肝硬化和代谢综合征相关风险事件(如心肌梗塞、中风和肾功能衰竭等)的发生率[8]。越来越多的研究开始探索减重代谢手术对NAFLD的治疗作用,同时相继报道相关不良肝脏事件。但目前本领域的临床研究以回顾性或前瞻性队列研究为主,研究结论尚不一致,作用机制研究尚不深入。本文就减重代谢手术对肥胖合并非酒精性脂肪肝治疗的结局进行综述。


一、减重代谢术后NAFLD的肝脏组织学改变及争议


  目前有多项前瞻性或回顾性研究评估减重代谢手术对NAFLD组织学的作用。Mathurin等[9]纳入1994–2005年的381例肥胖合并NAFLD患者,包括胆肠旁路术、可调节胃束带术(adjustable gastricbanding,AGB)和Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB),术后1年及术后5年肝穿刺活检提示肝脂肪变、肝细胞气球样变、总体NAFLD活动度评分(NAFLD activity score,NAS) 明显改善,但肝纤维化程度显著增高;其中96%患者的肝纤维化评分小于1且无肝纤维化恶化的临床表现。Lassailly等[10]纳入1994–2013年的109例肥胖合并NASH患者,包括包括胆肠旁路术、AGB、RYGB和袖状胃切除术(sleeve gastrectomy,SG),术后1年85%患者NASH消失,如谷丙转氨酶(alanineaminotransferase,ALT) 和γ-谷氨酰基转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)下降。从组织学上看,50%的肝脂肪变、84%的肝细胞气球样变、67%的小叶炎症好转。与Mathurin等[9]的研究提示肝纤维化程度增加相反,该研究中,33.8%患者肝纤维化程度好转。减重代谢手术对NAFLD作用的Meta分析结论尚有争议。Mummadi等[11]在2008年的Meta分析(纳入15个研究,766个配对肝活检者),随访时间为2–111月,术后累计91.6%的肝脂肪变、81.3%的脂肪性肝炎、65.5%肝纤维化改善,同时69.5%患者NASH完全缓解。Bower[12]等在2015年的Meta分析(纳入29个研究,1363例配对肝活检者)也得出类似结论,术后肝细胞脂肪变性、气球样变、小叶炎症和肝纤维化的检出率分别下降50.2%、67.7%、50.7%和11.9%,同时肝脏生化学指标如ALT、谷草转氨酶(aspartate transa-minase,AST)、GGT等下降。而Popov V等[13]在2016年的Meta分析(纳入23项研究,1728例配对肝活检者)却提示在肝脂肪变和小叶炎症改善的同时,有16%患者的肝纤维化指标加重。通过亚组分析,在术前即有肝纤维化者,27%肝纤维化加重、30%无改变、43%改善;而肝纤维化的加重与随访时间有关,随访大于18月,肝纤维加重比例为18%,大于18月肝纤维化加重比例可高达36%;在术前无肝纤维化者,新发肝纤维化和肝硬化分别占12%及1%。与上述研究不同的是,2010年的Cochrane研究[14]提出尚无比较减重代谢术与其他治疗方式对NASH疗效的随机对照研究;而该文章纳入的21个前瞻性或回顾性队列研究异质性大且结局不一致(其中4个研究提示肝纤维化恶化);基于以上两点,该文作者认为目前尚无法得出减重代谢手术对NAFLD治疗利或弊的确切结论[14]。上述研究均提示减重代谢手术对NAFLD的肝细胞脂肪变及NASH有改善作用,且RYGB与SG相似[15,16],而RYGB似乎优于AGB[17];但对肝纤维化的作用尚有争议。首先,有研究提示术后肝纤维化进展者合并高BMI和NAS评分,推测术后肝纤维化进展与NAFLD的自然史有关[9],而减重代谢手术或许仍无法阻止该类患者肝纤维化的进展。其次,有研究提示术时肝纤维化是5年后肝纤维化进展的唯一预测因素[9],而随访时间延长后肝纤维化加重比例增高[13]。让我们思考对于肥胖合并NAFLD者,是否对减重代谢手术后“快速体重下降”和“营养吸收不良”的“二次打击”更加敏感[5]。最后,目前尚无减重代谢手术对NAFLD的随机对照研究,对结局无标准的量化标准,包括肝穿刺活检、影像学或无创参数的评估,为避免方法学差异,期待大样本多中心的随机对照实验明确减重代谢手术对NAFLD组织学(特别是肝纤维化)的确切作用。


二、不同NAFLD肝脏基础状态在减重代谢术后的结局差异


  从目前临床实践看,术前外科手术者对NAFLD患者的肝脏基础状态评估缺乏重视或不充分,如在目前文献报道的合并肝硬化的减重代谢手术中,73%的肝硬化系术中偶然发现[18]。在总体人群中,减重代谢手术的死亡率和发病率分别为0.12%[19]和10.3%[20] ,而不同NAFLD肝脏背景,如合并NASH、肝硬化及肝移植者,手术风险增加且术后结局差异大,选择合适的手术方式或许可改善预后;而目前相关的临床研究有限。1. 合并NASH者NAFLD进展缓慢,而NASH却是疾病进展的扳机点,是非肝脏相关死亡的预测因素[21]。在减重代谢术中,经肝活检病理证实的NASH者为24%~98%[3];如Lassailly等[10]的报道,术后1年85%患者NASH消失;但随着随访时间延长,合并NASH者术后死亡风险增高,手术获益可能减少。Goossens等[21]回顾性分析492例行减重代谢术者,此系首个评估术前肝脏活检与减重代谢术后远期结局的研究。在10.2年的中位随访期中,患者总体死亡率为4.3%(21/492),主要死亡原因系败血症(7/21),术前合并NASH者死亡风险较非NASH者增加2.9倍。与未行手术的对照组相比,减重代谢术降低人群的总体死亡风险,但未降低NASH者的死亡风险。该文提出基线的肝活检可预测术后的长期总体生存率,强调了围手术期肝活检作为减重代谢手术的预测和诊断工具。2. 合并肝硬化者随着肥胖患者增多,NAFLD相关肝硬化比例增加。多项大型纵向研究证实进展性肝纤维化和肝硬化是NAFLD患者的总体死亡率、肝移植和肝脏相关事件的独立预测因素[22,23]。据报道在减重代谢术时行肝活检提示肝硬化者可高达1%~5%[4,5];而合并肝硬化者,术后仍可获得理想的体重下降,而大部分患者肝功稳定[24,25]和肝脏组织学改善[26,27];且对肝移植适应证者,体重减低可为进一步肝移植准备条件[24]。与其他腹部手术相似,减重代谢手术在肝硬化患者中手术风险及死亡率增高,但尚在可接受范围内。美国一项对1998–2007年减重代谢术的大型回顾性分析提示,无肝硬化患者术后死亡率(0.3%)远远低于代偿性肝硬化(0.9%)和失代偿肝硬化者(16.3%)[28]。Hanipah等[29]报道RYGB和SG术后30天并发症(如感染、腹腔内血肿、皮下血肿等)发生率为23%~35%;Jan等[5]总结了截止2015年的11篇文献共计122例肝硬化患者的减重代谢手术,其中Child-push A级占96.5%,术后肝功能失代偿者占7%,早期及晚期死亡率分别为1.6%和2.45%,主要死因为爆发性肝功能衰竭。值得注意的是,该系列病人中41例行SG,无死亡病例发生。对合并肝硬化的减重代谢手术,首先需考虑肝功能代偿情况、是否合并门静脉高压等;就目前证据来看,减重代谢手术主要选择Child-push A级的代偿性肝硬化患者[5,28],而合并轻度门静脉高压者建议术前行经颈静脉肝内门体支架分流术(transjugularintrahepatic portosystem stent-shunt,TIPS)以降低门静脉压力而减少术中出血等并发症[29]。其次,需考虑不同手术对预后的影响。目前尚无对肝硬化患者减重手术方式选择的共识或推荐意见,而创伤较少的腹腔镜手术在肝硬化者中安全性较开腹手术高[30]。目前最常用的减重代谢手术方式为SG、RYGB和GB,各有利弊。其中RYGB术后对胆道疾病无法行内镜下治疗、术后吸收不良风险大、后续肝移植风险增加;而GB术中植入异物而增高肝硬化患者的感染风险;故目前倾向在肝硬化者中选择SG手术[5,30];SG的耐受性好,技术难度较小且手术时间较短,保留胃及胆道系统的内镜治疗通道,同时在肝移植前[24]、移植中[31]和移植后[32]均有报道提示其安全性及可行性;但仍需警惕SG术中胃底静脉曲张破裂出血的风险,特别是门静脉高压者。最后,对于高危风险患者,选择手术量大(如大于100例/年)的减重代谢中心可减少死亡率[28]。3. 合并肝移植者目前NASH已成为第三大肝移植的病因,迫使减重代谢外科医生需面对越来越多的终末期肝病和肝移植患者;而上诉患者行减重代谢手术的死亡率较普通人群明显增高。Lazzati等[33]总结了截止2013年的11篇文献共计56例肝移植者的减重代谢手术,其中26例在肝移植前、8例在肝移植时和22例在肝移植后行减重代谢手术,包括SG11例,RYGB10例,胆胰分流术(biliopancreaticdiversion, BPD)1例, 术后1年和2年可达到与普通人群相似的减重效果;围手术期的死亡率为0,术后第一年的死亡率为5.3%(3/56),总体死亡率为10.7%(6/56)。Osseis等[34]总结了截至2017年的11篇文献共计37例在肝移植后行减重代谢手术者,包括SG 26例,RYGB10例,BPD 1例,总体死亡率和发病率分别为11%和28%。对于终末期肝病者,肝移植和减重代谢手术的时间先后顺序尚无定论。第一,在肝移植术前行代谢减重手术的目的是为移植创造条件和减少移植术后并发症。通常将BMI大于35 kg/m²或40 kg/m²作为肝移植的禁忌[35]。但近期也有研究提示,对BMI≥40 kg/m²与BMI<40 kg/m²的患者行肝移植术,两者具有相似的围手术期死亡率、2年生存率和移植肝功能[36]。就目前临床实践来说,减重代谢手术需选择肝功能代偿者,对于失代偿者术后死亡风险高而不推荐[28]。第二,减重代谢手术和肝移植手术同时进行可减少高危患者的手术次数,但患者需面临双重的并发症风险。第三,结合目前的临床研究,倾向在肝移植术后行减重代谢手术[37],该顺序的优势是肝移植后肝功能及门静脉压力正常、营养状态改善、免疫抑制剂的使用剂量更低,相对并发症减少。而肝移植后左上腹黏连,腹腔镜下手术难度增加;术后免疫抑制药物的动力学改变可能增加移植物抗宿主反应风险[32]。对于肝移植者,需慎重选择减重代谢手术方式。与肝硬化者相同,倾向于选择SG手术。考虑肝移植术后胆道并发症高达17%[38],与RYGB相比,SG可保留胆道疾病的内镜诊治通道;同时SG无肠道旁路,减少术后肝功能衰竭风险和药物的药代动力学改变,特别是移植术后的免疫抑制药物;仍需警惕SG术后胃pH值改变可能影响免疫抑制剂的吸收[39]。同时针对此类病人,需要包括减重代谢手术者、肝脏移植者及肝脏内科医师在内的多学科合作。


三、不同减重代谢手术方式对术后肝功能衰竭的作用差异


  虽然大部分NAFLD患者可在减重代谢术中获益,但仍有术后肝功能衰竭的报告。减重代谢术后发生肝功能衰竭的时间差异大,多需肝移植或修正手术来避免死亡结局[40,41]。2010年,比利时的一项多中心研究总结了减重代谢术后需要肝脏移植的亚急性或慢性肝功能衰竭者,其中9例行BDP,1例行空肠回肠旁路(jejunoileal bypass,JIB),中位发生肝功能衰竭的时间为5年,而JIB患者在术后第25年发生肝功能衰竭[40]。随后, Eilenberg M等[41]总结了4例行RYGB和6例行AGB术后出现肝功能恶化或衰竭者,发生的中位时间为15月(2-88月),病理活检提示肝脏脂肪变/肝纤维化占70%,肝硬化占30%[41]。除前文所述的肝脏的基线状态外,手术方式似乎是影响术后肝功能衰竭的主要因素。目前已认识到包括“肠道旁路”的减重代谢手术方式可增加肝功能衰竭的风险,如JIB、BPD等,其中JIB是最早使用的减重代谢手术方式,术后肝功能衰竭发生率为7%,术后15年发生肝纤维化和肝硬化的风险分别为45%和8%[42],加之术后大量腹泻、代谢紊乱,目前已不推荐JIB。随着手术方式的不断改进,在目前常用的减重代谢手术方式中,如GB和RYGB中报告肝功能衰竭者较少,尚无在SG术后发生肝功能衰竭的报告。减重代谢术后出现肝功能衰竭的机制尚不清楚,目前推测系多因素作用。第一,营养元素的吸收障碍。特别是氨基酸吸收障碍,致使外周游离脂肪酸的动员和脂质蛋白B-100的合成增加而导致肝脏脂肪的积聚[43,44]。对JIB术后患者静脉输入氨基酸而肝脂肪变减少可支持此假说[45];同时微量元素的吸收障碍减少肝脏抗氧化能力,肝脏脂肪酸过氧化反应增加,导致氧化应激和继之的肝细胞功能障碍[43,46]。第二,盲端肠襻细菌的过度生长。肠道细菌的过度生长可导致肠道通透性增高,吸收入门脉系统的细菌毒素增多,如细菌脂多糖,Toll样受体配体和有毒胆汁酸等[47],进而导致肝细胞的损害[40,48];同时内源性乙醇增多也可导致肝功能损害[49]。综上,对于所有类型减重代谢手术者均需警惕肝功能衰竭的风险,充足的营养支持和严密的肝功能监测是必要的。


四、目前指南对肥胖合并NAFLD的减重代谢手术的推荐意见


  由于减重代谢手术的潜在风险、缺乏与药物对NAFLD疗效比较的随机对照试验,目前难以推荐减重代谢手术作为NAFLD或NASH的特异性治疗方法。2016年,欧洲肝病-糖尿病-肥胖研究协会(EASL-EASD-EASO)指南[50]指出减重代谢手术在改善肥胖及糖尿病同时减轻肝细胞脂肪变,很可能可改善NASH的组织学并减缓NASH进展,推荐代谢手术作为NASH的治疗方式(推荐水平为B1, 中等证据、强烈推荐)。2016年肥胖外科肥胖联盟(The InternationalFederationfor the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders,IFSO)指南指出,减重代谢手术或可改善及逆转NAFLD和NASH,考虑目前的临床证据来自于非随访和非对照的观察性队列研究,推荐水平为B2[51]。2018年的美国肝病研究协会(AASLD)指南提出减重代谢手术可用于肥胖合并NAFLD或NASH者,同时申明减重代谢手术作为NASH的特异性治疗方式尚未成熟[52]。而对于NAFLD相关肝硬化、肝移植者的手术方式、安全性及有效性均未确定,需有经验的团队进行个案评估[52]。


五、小结与展望


  目前临床证据支持减重代谢手术对NAFLD的肝脂肪变及NASH改善,对于肝纤维化的作用尚需进一步验证。同时考虑不同肝脏背景患者,如合并NASH、肝硬化、肝移植者,术后手术风险高、结局差异大,应加强对术前NAFLD患者肝脏基础状态的评估。需进一步研究,特别是大型多中心随机对照试验,以确定减重代谢手术对NAFLD的肝脏组织学(特别是肝纤维化)的长期作用、最佳手术方式及时间的选择。对于高危患者,个体化治疗和多学科合作为其理想的治疗模式。


文章来源于公众号:中华肥胖与代谢病电子杂志 ,2019, 5(1): 41-45.

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李姣
单位:四川省成都市第三人民医院
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