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胃血管栓塞减肥术的研究进展
作者:杨良威[1] 张志平[1] 杨斌[1] 周佳明[1] 严志龙[1] 
单位:宁波大学医学院附属医院[1]  
文章号:W139030  
2019/10/3 14:52:14    
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  全球肥胖症的发病率急剧上升,据2017年最新统计,全球肥胖症患者成年人6.037亿人,儿童1.077亿人[1]。肥胖症作为高血压、糖尿病、心脑血管意外及恶性肿瘤等多种慢性疾病的危险因素,已成为全球性公共卫生问题。现有的治疗方式存在疗效不明确、副反应多、创伤大、费用昂贵等局限。基础研究发现胃饥饿素能产生饱腹感,减少进食。

  全球肥胖症的发病率急剧上升,据2017年最新统计,全球肥胖症患者成年人6.037亿人,儿童1.077亿人[1]。肥胖症作为高血压、糖尿病、心脑血管意外及恶性肿瘤等多种慢性疾病的危险因素,已成为全球性公共卫生问题。现有的治疗方式存在疗效不明确、副反应多、创伤大、费用昂贵等局限。基础研究发现胃饥饿素能产生饱腹感,减少进食。根据此原理,胃血管栓塞减肥术(bariatric artery embolization,BAE)通过介入手段栓塞部分胃血管造成胃饥饿素下降,来达到减重目的,是肥胖症的新疗法,具有微创的特点,也是近来研究的热点。本文对胃血管栓塞减肥术的研究背景、技术原理、国内外最新研究进展及现存问题作一综述。


一、肥胖症目前的治疗现状


  全球各肥胖症指南均强调多模式生活方式干预在治疗中的全程参与,通过饮食调整、运动和行为模式改变,长期体重可下降4.7%,但疗效个体差异性大,1年复胖率达50%[2,3]。肥胖症的药物治疗始于18世纪末,受限于副反应大,疗效不明确而发展较缓慢,多作为辅助治疗手段。奥利司他是我国唯一上市的肥胖治疗药物,通过抑制胰脂肪酶减少肠道脂肪的吸收,长期使用体重下降2.9%[4],尽管有较好安全性,但易出现油性便、排便次数增多、胃肠胀气等不良反应。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)激动剂利拉鲁肽是美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration,FDA)批准用于肥胖症治疗的最新药物,使用一年后体重下降4%~5.4%[4,5]。但在国内,其仅用于2型糖尿病的治疗,尚未用于未合并2型糖尿病的肥胖症患者。减重手术是重度肥胖症患者的有效治疗手段,目前常用的术式主要有胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)和袖状胃切除术(sleeve gastrectomy,SG),5年多余体重减少百分比(percentage of excess weight loss,%EWL)分别达67.32%和60.36%,术后并发症如出血、吻合口瘘等在2%~3%[6]。减重手术高昂的费用、创伤性的治疗方式会带来经济和心理上的负担。更重要的是,有研究表明[7]过高的体质量指数(bodymass index,BMI)、重度呼吸暂停综合征、体力耐量差、深静脉血栓病史既是导致减重手术并发症的高危因素,也是重度肥胖的自然进展结局,这一矛盾的关系在临床中增加减重手术的风险,部分重度肥胖患者因全身状况差、无法耐受全身麻醉或手术,在生活方式改变和药物治疗失败后面临无治疗方式可选的境地。因此,迫切需要一种适应范围广、安全、有效、微创的减重新疗法,弥补现有治疗方式的不足。

 

二、BEA的理论研究


  胃肠道激素通过对人体食欲的调节影响着能量代谢的平衡。胃肠道激素循环水平的改变在一定程度上是导致全胃切除术后体重下降的原因。胃饥饿素作为唯一一种促食激素,具有强大的食欲增强作用,是一种28-氨基酸肽激素,主要由胃底粘膜细胞产生,全胃切除术后血清中的胃饥饿素水平降低了80%[8]。其余的胃饥饿素在近端肠、胰腺、垂体腺和结肠中产生[9]。胃饥饿素可直接激活下丘脑神经肽Y (neuropeptide Y,NPY)和刺鼠肽基因相关蛋白神经元(agouti-related peptide , AgRP)产生饥饿感,也可通过下降厌食激素如GLP-1、酪酪肽(peptide YY,PYY)、胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)的受体间接增强食欲。一项动物实验证实,胃饥饿素通过降低胃迷走神经的机械敏感性降低了胃扩张的敏感性。有研究通过静脉向健康志愿者注射胃饥饿素,使一半的健康志愿者出现饥饿感,热量摄入增加了28%[10]。在大鼠中使用胃饥饿素受体拮抗剂抑制其生物学功能,可抑制食欲,促进体重下降[11]。胃饥饿素在空腹时大幅度上升诱发饥饿,促使进食,在饭后减少形成饱腹感,终止进食[12]。胃饥饿素水平同BMI呈负相关,在超重患者体重下降期间,胃饥饿素上升,在神经性厌食症患者接受治疗并体重恢复期间,胃饥饿素下降[13]。在肥胖患者中,进食不能抑制胃饥饿素水平,这可能会抑制餐后的饱腹感,并引发暴饮暴食[14]。BAE的设计原理即通过栓塞相应胃血管,减少胃底血供,减少胃饥饿素生成,从而抑制饥饿,减少进食,达到减重目标。


三、BEA的动物研究


  Arepally等[15]于2007年首次提出胃动脉化学栓塞术(gastric artery chemical embolization,GACE) 的概念并开展动物实验。使用不同剂量鱼肝油酸钠对实验猪的胃左动脉(left gastric artery,LGA)进行栓塞,术后4周显示使用125 mg鱼肝油酸钠组可显著减少血清胃饥饿素,下降77%达到减重手术的同期水平。尽管该项研究存在实验数量少、实验猪体质量下降不明显、栓塞剂鱼肝油酸钠存在毒性、缺乏中长期数据等局限性,但为后续研究提供了初步经验。随后,进行了一系列动物实验,使用了博来霉素碘化油乳剂(bleomycin ahydrochloride and lipiodol,BAH)、微球颗粒(Microspheres)、聚乙烯醇颗粒(polyvinyl alcohol particle,PVA)等材料对胃底血管进行动脉栓塞,和对照组相比,栓塞后实验动物出现了血清饥饿素水平下降,体重减少,并未出现严重并发症[16-21]。在最近的一项研究中,Diana等[22]为研究BAE术后进行传统减重手术的安全性及探索其他胃血管在BAE中的可行性,用猪进行实验,α组使用500~700 μm微球对胃网膜左和胃网膜右动脉进行栓塞,术后3周进行SG术,对照组直接进行SG术;β组使用100~300μm微球栓塞胃网膜血管,在胃网膜左和胃网膜右血管的起始部用微钢圈捆绑进行联合栓塞。研究发现,在接受SG术后,α组贲门微血管乳酸含量显著低于对照组,较术前水平无明显上升。和栓塞前相比,β组术后3周和4周血清饥饿素水平出现显著下降的同时,腹腔血管定量造影显示胃左动脉血流量出现增加,在4周时观测到所有实验猪贲门血管网的增加。该研究证明了胃网膜血管栓塞减肥术在有效降低胃饥饿素水平的同时,增加胃食管结合部(gastroesophageal junction,GEJ)的血供,为SG手术做了血供上的准备,提升手术安全性,可作为单独的减重疗法或联合传统SG手术的综合减重疗法。


四、BAE的临床研究


  Gunn等[23]回顾性分析了因上消化道出血行胃左动脉栓塞同其他腹腔动脉栓塞术后的体重变化,胃左动脉组和其他腹腔动脉组在术后3个月的早期阶段体质量分别下降了7.3%和2%,差异达到统计学意义。该研究首次证明了人的体重可以通过LGA栓塞调节,但纳入人员中恶性肿瘤患者占57%,体重下降是由LGA栓塞还是恶性肿瘤引起存在巨大歧义。随后,Anton等[24]进一步研究,排除恶性肿瘤的影响因素,LGA组较其他腹腔动脉组术后BMI下降更显著, 1个月(-9.8% vs. -4.0%),4个月(- 11.7% vs. +0.1%)。胃左动脉组术后1年BMI仍持续下降。尽管存在样本较小、未同时检测饥饿素变化等局限性,但该数据进一步证明了LGA栓塞可造成早期体重减轻,并长期低于基线体重,可能持续至少1年。这两项研究为BAE的临床应用打下基础。Kipshidze 等[25]在2012年进行了第一项人BAE研究,使用 300~500 μm 微球对5名平均BMI为(42.2±6.8)kg/m2的肥胖症患者进行胃左动脉栓塞。在安全性方面,未出现围手术期严重并发症,术后1天及1周的胃镜检查中未发现胃粘膜病变。疗效上,所有患者出现食欲下降,术后1月和3月,血清饥饿素水平较栓塞前基线水平下降29%、36%,术后6月血清饥饿素水平较术后3月有所上升,但仍低基线水平;在24个月的随访中,平均体重持续显著下降,从(128±24)kg下降至(106±21)kg。该研究首次证明了BAE手术的安全性,达到血清饥饿素的下降和显著的减肥效果,但也存在明显的缺陷,如没有对照组,胃镜复查时间过早,没有提供饮食和生活锻炼指导,随访时间短。为进一步验证BAE的安全性和有效性,FDA批准了非手术胃血管栓塞降食欲减重(Gastric artery Embolization Trialfor Lessening ofAppetite Nonsurgically ,GET LEAN)和血管栓塞肥胖症治疗(Bariatric Embolization of Arteries forthe Treatment ofObesity ,BEAT Obesity)两项临床试验并获得了初期数据。在GET LEAN中,Syed等[26]纳入4名肥胖患者(平均BMI 42.4 kg/m2),包括一名2型糖尿病患者,使用300~500 μm 微球进行胃左动脉栓塞,3例患者术后出现轻度的恶心、呕吐和腹部不适,在术后3天的胃镜检查中发现了浅表性胃溃疡,通过质子泵抑制剂治疗,在术后1月的胃镜复查中痊愈。疗效上,术后6月体质量下降8.5%,多余体重减少百分比(percentage of excess weight loss,%EWL)减少17.2%。糖尿病患者术后3月的糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobinA1c,HbA1c)水平由术前7.4%降至6.3%,维持至随访结束;其中一名患者术后6月%EWL下降38.5%,达到减重手术水平。在BEAT Obesity中,Weiss等[27]纳入5名肥胖患者,平均BMI为(43.8±2.9)kg/m2,根据数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)结果,对供应胃底的血管进行300~500 μm微球栓塞,其中2名患者栓塞胃左动脉,3名患者栓塞胃左动脉和左右胃网膜动脉。术后,1人出现亚临床胰腺炎,在支持治疗下48 h后缓解,另1人在术后半月的胃镜检查时发现了胃底小弯侧一无症状浅表性溃疡,术后3月痊愈。所有患者食欲均出现下降,术后3个月体重减少(4.7±2.4)kg,%EWL减少(9.0±4.1)%。这两项实验证实了BAE技术上的可行及围手术期的安全性,但胃饥饿素水平未出现一致性下降,在体质量变化上未达统计学差异。在最近的一项研究中,滕皋军[28]进行了我国首次人BAE临床研究,纳入5名肥胖患者(平均BMI 38.1 kg/m2),使用500~710 μm PVA对LGA进行栓塞。仅1例患者在术后3天的胃镜检查中发现贲门处一线性浅表溃疡,经药物治疗,术后30天复查时已痊愈,无严重不良事件发生。术后3、6、9月血清饥饿素分别下降40.83%、31.94%和24.82%,相应体质量分别下降(8.28 ±7.3)kg、(10.42±8.21)kg和(12.9±14.66)kg。通过磁共振成像(magnetic resonanceimaging,MRI)对内脏脂肪组织(subcutaneous adipose tissue , SAT)和皮下脂肪组织(visceral adiposetissue , VAT)进行量化评估,术后3、6月SAT分别减少了 20.09%和18.11%,伴随腰围的持续减小。这项研究首次选择黄种人为实验对象,使用了更大的栓塞材料,术后9月饥饿素持续下降,在体质量减少上有统计学意义。


五、BAE存在的问题


  现有的动物研究和临床实验,初步证明了BAE可以降低胃饥饿素水平,减少食欲,达到短期的减重效果。在全球已报道的4项人BAE临床研究(19人)中均未出现严重的并发症。BAE的研究仍处于起步阶段,几项关键性问题尚未解决。1. BAE的适应证标准尚未界定。GET LEAN和BEAT试验选择BMI>40kg/m2的肥胖患者,而中国的临床试验将范围扩大到BMI>30 kg/m2,这部分BMI<40 kg/m2的患者也取得了良好的减重疗效,提示BAE对于未到达减重手术适应证的轻中度肥胖患者可能存在价值。而对于极重度肥胖患者BAE更具临床意义。肥胖症的早中期阶段,患者一般情况较好,是多种减重治疗如减重手术的适应证。而随着肥胖症的自然进展,BMI持续升高,合并多种代谢性疾病,甚至并发多器官功能不全,此时患者已不能耐受手术,或手术风险极大,已由多种治疗方式的适应证进入禁忌证范围。对于这类极重度肥胖患者,当前缺乏有效治疗手段,BAE可能是较好的选择,一方面直接达到减重目标,另一方面,在减重过程中一般情况得到改善,重新获得接受减重手术等多种减重治疗的机会。2. 栓塞材料的选择在治疗中起到关键性作用。GETLEAN和BEAT两项临床试验均使用300~500 μm的栓塞剂,而中国的临床试验选择较大的500~710 μm的栓塞剂。尽管都出现了体重下降的短期效果,但500~710 μm的临床试验是唯一达到统计学意义的一组。然而,在最近一项研究栓塞剂大小对BAE疗效的动物实验中,使用100~300 μm大小栓塞剂的一组在体重和胃饥饿素水平上均出现了显著下降,而300~500 μm组在体重、胃局部及血清中胃饥饿素水平均无改变[17]。同其他动物实验结果一致[15-22],与较大的栓塞剂相比,较小的栓塞剂提供了远端血管的栓塞,减少了侧支灌注的机会,达到胃底更彻底的缺血,使表达胃饥饿素的细胞生理功能下降,减少胃饥饿素的分泌。但一味追求栓塞的彻底会造成缺血、溃疡等并发症。如何在疗效和安全性之间做出平衡是选择栓塞剂的关键,也是BAE核心技术难点。3. 目前进行的3项人临床试验的术后观察期为3到9个月不等,仅仅得出了短期有效性和安全性。在随访时间最长的中国临床试验中,后6个月期间血清胃饥饿素水平较前3个月已出现了上升,是否意味着远期肥胖复发的可能,有待远期数据的佐证。有学者质疑BAE术后可能发生栓塞再通或侧支循环代偿,导致胃底再血管化,造成远期复发的情况[29,30]。建议在术后随访中增加诊断性DSA检查来验证是否存在胃底的再血管化。肥胖症作为一种慢性代谢性疾病,具有极高的复发率,有效的治疗手段需要稳定的长期疗效,我们仍期待这3项正在进行中的临床试验提供远期结局。4. 临床试验设计存在局限性。4项人临床研究均未设置对照组,BAE操作可能带来患者行为心理上的改变,主观性减少饮食摄入,而非胃饥素下降抑制食欲,减少进食。在动物实验中选择的研究对象均为健康、成长期幼猪,而未选择肥胖、成年猪来最小化混淆变量,评估指标为幼猪体重增长的减慢效果,而非肥胖个体体重持续减轻,使动物实验对人临床试验的指导意义欠佳。5. 对于接受BAE治疗后,无效或肥胖复发的患者,需选择另一种有效治疗方式如减重手术。有学者提出质疑,BAE术栓塞了胃左动脉,断绝了大部分修正手术的机会[31]。可调节胃束带术可能是唯一遗留的选择,然而这一术式存在相关局限性,不能被认为是肥胖复发后的第一选择[32]。目前来看减重效果明确、应用较广的RYGB和SG,尚未在胃左动脉缺如患者实施案例。BAE安全性的考量概念应由是否存在术后并发症,扩大到减重失败后依旧有进行修正手术的空间。


六、总结与展望


  肥胖症现有治疗手段存在诸多局限性。BAE通过微创介入手段,栓塞胃血管,减少胃底血供,降低胃饥饿素水平,达到减重目的,短期结果提示其可能是一种有前景的肥胖症新治疗方式,但仍有许多关键问题尚未解决。在BAE的下一步研究中,一方面要求扩大临床研究的样本量,延长随访时间以确定远期疗效;另一方面需深入优化临床试验设计,扩大入组肥胖程度范围,选择不同栓塞材料,结合生活方式干预,联合减重手术等,探究BAE的适应症范围,寻找更有效的栓塞方式、确认BAE术后再行减重手术的可行性。寻找包含BAE的多模式肥胖治疗方案。


文章来源于公众号:中华肥胖与代谢病电子杂志 ,2018, 4(4): 40-43.

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作者简介
杨良威
单位:宁波大学医学院附属医院
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