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曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的专家共识
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W139153  
2019/10/9 15:43:38    
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  临床上大部分精神障碍患者伴有失眠症状。其中抑郁和焦虑障碍与失眠的共病率最高。研究显示70% 的焦虑障碍患者伴失眠,而抑郁障碍患者的失眠共病率则高达84.7%。越来越多的证据表明,抑郁和焦虑障碍与失眠呈现出双向作用关系,即:抑郁、焦虑是失眠迁延不愈的主要因素;而失眠患者新发抑郁的概率是无失眠者的 3~4 倍,新发焦虑障碍的概率高近6倍,且失眠还会加重抑郁和焦虑障碍患者的精神症状,使其生活质量和社会功能受损加重。

  临床上大部分精神障碍患者伴有失眠症状。其中抑郁和焦虑障碍与失眠的共病率最高。研究显示70% 的焦虑障碍患者伴失眠,而抑郁障碍患者的失眠共病率则高达84.7%。越来越多的证据表明,抑郁和焦虑障碍与失眠呈现出双向作用关系,即:抑郁、焦虑是失眠迁延不愈的主要因素;而失眠患者新发抑郁的概率是无失眠者的 3~4 倍,新发焦虑障碍的概率高近6倍,且失眠还会加重抑郁和焦虑障碍患者的精神症状,使其生活质量和社会功能受损加重。总之,失眠与抑郁、焦虑障碍互为风险因素,在临床上失眠往往先于或者同步伴随抑郁、焦虑症状出现。


  曲唑酮在许多国家作为抗抑郁药使用广泛,在精神卫生和基层医疗机构用于治疗多种精神障碍和失眠。鉴于失眠与抑郁、焦虑存在的交互作用,对失眠合并抑郁、焦虑的患者更应重视共病的综合管理,2016年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》和2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》都推荐曲唑酮用于治疗失眠,尤其是抑郁/焦虑伴发的失眠。为了规范曲唑酮在失眠领域的应用,特编写本专家共识。


一 曲唑酮的分子特性

  曲唑酮(Trazodone)属苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物。临床将其归为 5- 羟色胺(5-HT2 )拮抗剂 / 再摄取抑制剂(SARI)类抗抑郁药物。该药物可作用于多种神经递质受体,具有阻断 5-HT2A/2C受体、肾上腺素α1受体和组胺受体 1(H1 )的作用,也可剂量依赖性地抑制 5-HT 转运体,阻断 5-HT的再摄取, 见图 1。


  曲唑酮与各受体的亲和力有所不同。受体结合谱显示,曲唑酮对 5-HT2A受体亲和力最强,1 mg 即可有效阻断脑内 5-HT2A受体,该作用较抑制 5-HT 转运体的作用强 100 倍。另外,曲唑酮在低剂量时还可有效阻断 H1受体和α1受体。


二 曲唑酮的药代动力学

  曲唑酮口服易吸收,不选择性蓄积于任何组织。血药浓度达峰时间 1~2 h(空腹服药1h达峰,餐后服药则需2h达峰)。食物对其吸收有一定影响,餐后立即服用会增加吸收量,但最大血药浓度会降低,血药浓度达峰时间会延长。血浆蛋白的结合率为 89%~95%,清除半衰期为 5~9 h。曲唑酮口服72h内 70%~75% 的代谢物通过尿液排出,少量(< 1%)在粪便中以原型排出。


  曲唑酮主要经肝脏代谢,部分经细胞色素 P450 (CYP)3A4 酶转化为活性代谢产物m- 氯 苯 哌 嗪 (m-CPP),部分由 CYP2D6 和 CYP1A2 代谢。虽然 m-CPP对5-HT受体多数亚型有激动作用,但血浆和大脑中m-CPP的浓度不及曲唑酮原药浓度的10%,因而使用曲唑酮后仍以曲唑酮的拮抗作用为主。


  曲唑酮的半衰期为 5~9 h,既可以避免半衰期过长导致的宿醉效应(增加老年患者发生跌倒乃至骨折的风险),又可以避免因半衰期太短而难以控制早醒。睡前服用后血药水平仅维持一个正常夜晚的睡眠。采用低剂量和晚上给药的方式,发生日间镇静作用的风险明显降低。与苯二氮䓬类药物相比,曲唑酮无成瘾性。


三 曲唑酮的药理作用

  1. 镇静催眠:目前已知觉醒机制涉及多种神经递质,包括组胺、5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱。曲唑酮可拮抗突触后 H1受体,降低组胺的促醒作用。它还通过拮抗 α1受体降低去甲肾上腺素的促觉醒作用。曲唑酮可拮抗 GABA 能中间神经元上的5-HT2A/2C受体,能一定程度提高 GABA 能效应,促进睡眠,尤其是增加慢波睡眠。


  2. 抗抑郁焦虑:曲唑酮阻断 5-HT 再摄取,增加突触间隙 5-HT 浓度,直接刺激 5-HT1A受体产生抗抑郁和抗焦虑作用,但低剂量时该效应较弱。此外, 曲唑酮阻断5-HT2A受体、H1受体和α1受体的效应,具有一定的抗焦虑作用。


四 曲唑酮对睡眠结构的影响

  睡眠分为快速眼球运动期(REM)睡眠和非快速眼球运动期(NREM)睡眠。其中NREM 睡眠分为浅睡眠(N1 期和 N2 期)和深睡眠(N3 期),后者又称为慢波睡眠(SWS),在多导睡眠图上显示以 δ 波为主。SWS是决定睡眠质量的主要成分,抑郁及焦虑障碍患者常存在 SWS 不足,严重者甚至慢波睡眠消失。SWS不足会导致睡眠满足感缺失以及白天疲劳感增加,严重者甚至无法保持充分的清醒状态并出现错觉,同时还会加重情感淡漠和认知障碍等症状。


  大量证据显示,中缝核头部的5-HT能神经元与NREM睡眠的产生和维持相关。激动此区域5-HT2A/2C 受体会引起 SWS 紊乱,并导致夜间觉醒。


  另外,最新研究提出脑干面神经旁核(parafacial zone,也称侧颜区)的 GABA 能神经元(PZGABA)也负责促进 SWS。该区域的 GABA 能神经元向基底前脑密集投射。参与调节 GABA 能传递的突触后受体包括 GABAA、GABAB、GABAC三种受体。其中 A、C 均为配体门控氯离子通道,GABAB为 G 蛋白耦联受体。只有激动 GABAB才能延长慢波睡眠,但苯二氮䓬类药物(BZD)只激动 GABAA受体,所以不能改善慢波睡眠。


  常用的镇静催眠药 BZD 为非选择性 BZD 受体激动剂,可不同程度地缩短N3 期睡眠,延长N2 期睡眠。Luppi 等推测 BZD 降低 SWS 是因为丘脑 - 皮质的 GABA 能传递程度较丘脑网状结构和新皮质的程度高。


  基于以上证据可推测曲唑酮可能通过直接阻断中缝核头部5-HT 能神经元上的 5-HT2A/2C受体,诱导SWS。同时,曲唑酮还拮抗脑干PZGABA神经元上的 5-HT2A/2C受体,增强该脑区的GABA能传递,维持并增加SWS。结合既往已发表的临床研究数据,曲唑酮对浅睡眠(N1 期和 N2 期)、REM 睡眠无影响或有轻微降低,但能显著延长SWS,改善患者的睡眠结构,并能阻断选择性 5-HT 再摄取抑制 剂(SSRI)对 SWS 的干扰。


  一项最新发表的曲唑酮治疗失眠的 Meta 分析筛选了 7 项随机双盲对照研究,通过分析总计 429 例失眠患者,评价曲唑酮治 疗失眠的有效性和耐受性。结果显示,与安慰剂组比较,曲唑酮治疗组的失眠患者睡眠质量显著改善。曲唑酮对睡眠维持及减少早醒有效且显著改善睡眠质量,安全性与安慰剂组比较差异无统计学意义。


五 曲唑酮在治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的临床应用

  
1. 曲唑酮治疗原发性失眠:

  多项临床研究显示,曲唑酮可以显著改善失眠患者的睡眠质量,特别是对于伴随抑郁、焦虑心境的患者应用时更为有效。


  应用多导睡眠监测进行定量检测的研究证实,曲唑酮 50 mg 可以改善原发性失眠患者的睡眠质量,提高慢波睡眠比例、减少夜间觉醒时间,多次睡眠潜伏期试验也发现,服用曲唑酮的患者日间思睡程度明显低于安慰剂组,同时还发现曲唑酮对患者的短 期记忆功能、肌肉耐力等影响较小。


  对于进行认知行为治疗(CBT)的慢性原发性失眠患者,采用服用 100 mg 曲唑酮联合治疗方案的对照研究发现,无论是单独采用认知行为治疗还是采用联合治疗方案,均可以达到缩短入睡潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间的治疗效果,但是采用100 mg 曲唑酮和认知行为治疗相结合的联合治疗方案,可以更显著地延长患者的慢波睡眠时间。
 
  2. 曲唑酮治疗焦虑相关性失眠:

  对于焦虑性失眠患者,国内曲唑酮单药治疗焦虑性失眠的研究显示:采用曲唑酮 50~100 mg 治疗,能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次数,改善睡眠质量,从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪。


  3. 曲唑酮治疗抑郁相关性失眠:

  失眠是抑郁障碍患者常见的临床症状,与正常对照组相比,抑郁患者存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结构的异常。同时抑郁患者在治疗过程中,其失眠症状往往容易残留甚至加重,这是因为SSRI或SNRI增加了中缝核的 5-HT水平,但增加的5-HT在激活5-HT1A受体发挥抗抑郁疗效时,也会激动5-HT2A和5-HT2C受体,反而加重患者的焦虑和失眠,同时可能会引起性功能障碍。


  针对此类患者,可将曲唑酮作为其他抗抑郁药的辅助用药,既可以治疗失眠,也可以通过睡眠的改善进 一步缓解抑郁症状,同时还能避免其他 SSRI/SNRI 药物导致的性功能障碍,提升患者对抗抑郁药的耐受性和用药依从性。针对此类睡眠紊乱,英国《精神药理学会失眠、异态睡眠、昼夜节律紊乱循证治疗指南》和巴西《失眠诊断与治疗指南》均对曲唑酮进行了推荐。


  临床研究结果显示,100 mg/d 的曲唑酮可以提升睡眠效率、增加总睡眠时间以及慢波睡眠时间 (SWS),并可减少睡眠中觉醒时间和清晨早醒的时间;此外,曲唑酮还可以改善主观睡眠质量、情感、 数字记忆和躯体症状。


  一项开放性、为期 6 周的随机对照研究(RCT)表明,合并抑郁状态的失眠患者,给予 50 mg/d 曲唑酮起始用药 2 周后,不论是继续维持 50 mg/d 治疗4 周,还加量至75 mg/d 或100 mg/d 治疗4 周,患者的总睡眠时间均显著延长,其中加量至 100 mg/d 的患者睡眠改善最明显,同时整个治疗过程中患者的抑郁状态持续改善。


  另外曲唑酮对于抗抑郁药导致的失眠同样安全有效。


  一项随机双盲、安慰剂对照研究入组了低剂量 SSRI 治疗3周以上失眠未改善或者新发失眠的抑郁患者,在继续原先SSRI治疗的同时给予100 mg曲唑酮或者安慰剂治疗。研究结果显示,睡前1 h服用100 mg 曲唑酮 7 d 可显著改善睡眠,包括增加深睡眠比例、延长总睡眠时间(约 50 min)、降低觉醒次数、提高睡眠效率。


  另一项双盲、安慰剂研究则纳入了氟西汀或安非他酮治疗期间伴有持续加重的失眠或新发失眠的抑郁患者,研究结果显示50 mg曲唑酮相较于安慰剂可以明显改善患者的睡眠质量。


  4. 曲唑酮治疗药物和物质依赖及戒断反应引起的失眠:

  焦虑障碍共病失眠患者常采用 BZD 治疗,部分患者发生药物依赖,直接停药通常会产生戒断反应。此时可将原服用的 BZD 逐渐减半,睡前加用曲唑酮,并根据患者睡眠情况调整剂量。采用曲唑酮治疗可减少BZD药物戒断后的情绪障碍。这可缩短睡眠潜伏期,延长SWS时间,改善睡眠质量,消除焦虑症状。由于无药物成瘾性,临床应用曲唑酮治疗失眠安全性较好。对于酒精戒断后患者出现的焦虑、抑郁及失眠症状,曲唑酮亦有良好的疗效。


六 曲唑酮的药物相互作用

  曲唑酮主要经 CYP3A4 代谢,影响 CYP3A4 酶 活性的药物都可能影响曲唑酮浓度。临床处方经 CYP3A4 和其他 P450 酶系统代谢的药物时,可能会因为药物相互作用而导致曲唑酮治疗减效或失效,或引起新不良反应,需谨慎配伍用药。


  部分抗抑郁药物和抗精神病药会抑制 P450 酶,从而抑制曲唑酮的清除。氟西汀是 3A4 和 2D6 的抑制剂。当联合应用曲唑酮时,上述药物会增加曲唑 酮和 m-CPP 血药浓度,联合使用可能出现过度镇静、头痛和眩晕。在非精神药物中,某些治疗人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制剂、某些唑类抗真菌药物(如酮康唑)和大环内酯类(如红霉素)都是强 3A4 酶抑制剂,上述药物可能与曲唑酮发生相互作用,抑制曲唑酮清除,联用时应提醒注意。


  此外,吸烟或 CYP450 酶的诱导剂(如卡马西平, CYP3A4 的诱导剂和底物)均会增加酶的活性,使药物代谢加快,降低曲唑酮的血药浓度。曲唑酮能引起房性和室性心律失常,主要发生在原有心脏病的患者,偶见于健康受试者。当曲唑酮联合乙胺碘呋酮时,能引起 QT 延长和多形性室速,故曲唑酮不应与延长 QT 间期的药物联用。


七 曲唑酮的临床用药建议

  1.常规用法、用量:

  结合《中国成人失眠诊断与治疗指南》(2017版)推荐及相关抑郁、焦虑共病失眠的临床实践经验,推荐曲唑酮的用量用法如下:


  (1)治疗伴轻度抑郁焦虑情绪的失眠患者:曲唑酮可单药起始,剂量为 25~150 mg。中青年患者 25~50 mg 起始,1 周内滴定至 100 mg。老年患者则从 25 mg 起 始,可逐步滴定至 50~150 mg。


  (2)治疗抑郁、焦虑障碍共病失眠的患者:曲唑酮作为抗抑郁治疗的辅助用药,第 1 周:曲唑酮 25~50 mg起始 +SSRI/ SNRI,第 2 周:曲唑酮 50~100 mg+SSRI/SNRI。对于严重抑郁患者,可酌情增加曲唑酮剂量,以提高协同抗抑郁效应。


  (3)对于发生 BZD 依赖和戒断反应的焦虑与失眠患者(持续服用 6 个月以上患者):睡前服用的 BZD 减半,每晚睡前加用曲唑酮,起始剂 量 25~50 mg,根据患者睡眠情况调整药物剂量为 50~200 mg/d。患者达睡眠满意状态后,稳定 5 天再将苯二氮䓬类药物减半,每 5 天调整一次药物剂量直至停用苯二氮䓬类药物。


  2. 临床用药注意事项:

  (1)曲唑酮治疗时需缓慢滴定,以便患者能逐渐耐受药物,在综合考量疗效及患者的耐受性后确定治疗的最佳剂量。


  由于老年人肝代谢活性降低,对曲唑酮清除减慢,应斟酌其潜在的不良作用相应降低剂量。以上也适用于青少年人群。针对特殊人群,需评估获益与药物潜在不良反应的风险,再对这类群体进行具体治疗。


  (2)曲唑酮需睡前服用,以减轻次日不良反应。


  临床常见的不良反应有困倦、疲乏,偶见皮肤过敏,视力模糊、便秘、口干、头痛、恶心等,多数在服药后很快出现,随着时间会逐渐减轻或消失。由于拮抗α1 受体,少数患者可出现体位性低血压。通常50 mg剂量约降低血压10~15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。


  对于血压正常者基本不受影响,合并使用降压药患者需适当减 小降压药用量,但对低血压患者需慎用。对伴有心血管病的抑郁患者总体较为安全,长期使用偶见 窦性心动过缓。在服用曲唑酮后发生过度镇静或 严重思睡的患者,不应驾车或操作危险机械设备。


  3. 停药或减量:对于长期用药的患者安全无成 瘾性,定期评估疗效并监测不良反应,若患者不能 耐受可逐渐停药或减量。缓慢减药以避免撤药反应,但尚未明确证明有耐受性、依赖性和撤药反应。因此,在停药前的 2~4 周内应根据临床症状逐渐减量。
 
专家委员会成员名单(按姓名拼音排列):
陈贵海(安徽医科大学附属巢湖医院)
陈 葵(首都医科大学附属北京友谊医院)
邓丽影(南昌大学第二附属医院)
范玉华(中山大学附属第一医院)
韩雁冰(昆明医科大学第一附属医院)
侯 倩(青海省人民医院)
黄 颜(北京协和医院)
李雁鹏(海军军医大学长征医院)
廖远高(郴州市第一人民医院)
林 海(西安市中医医院)
林永忠(大连医科大学附属第二医院)
刘春虹(宁夏医科大学总医院)
刘 凌(四川大学华西医院)
刘振华(山东大学附属省立医院东院)
马建芳(上海交通大学医学院附属瑞金医院)
潘玉君(哈尔滨医科大学附属第一医院)
尚 伟(山东大学第二 医院)
邵宏元(山西省人民医院)
宿长军(空军军医大学唐都医院)
唐吉友(山东省千佛山医院)
王 洁(山西医科大学第一医院)
王伟文(成都军区总医院)
王晓云(南京鼓楼医院)
王 赞(吉林大学白求恩第一医院)
吴惠涓(海军军医大学长征 医院)
吴云成(上海市第一人民医院)
吴中亮(空军军医大学西京医院)
熊英琼(江西省人民医院)
薛 蓉(天津医科大学总医院)
殷 梅(昆明医科大学第二附属医院)
于 欢(复旦大学附属华山医院)
詹淑琴(首都医科大学宣武医院)
张红菊(河南省人民医院)
张 燕(北京大学第三医院)
张志强(兰州军区总医院)
赵忠新(海军军医大学长征医院)
周晓红(广东省人民医院)


执笔:
王 赞 李雁鹏


文章来源:神经疾病与精神卫生 2019 年1月20日第19卷第1期

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