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系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎的特点及预后
作者:刘毅[1] 
单位:四川大学华西临床医学院(华西医院)[1]  
文章号:W139160  
2019/10/9 18:21:17    
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前言  系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种临床表现多样,致病机理复杂的自身免疫疾病,其特征是自身免疫耐受丧失和形成特异性自身抗体,导致多器官炎症。   其中,狼疮性肾炎(Lupus Nephritis, LN)是由SLE进展累及肾脏,出现肾病临床表现和肾功能异常,也是SLE最常见的并发症,严重影响患者生活质量和生存率。

  系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种临床表现多样,致病机理复杂的自身免疫疾病,其特征是自身免疫耐受丧失和形成特异性自身抗体,导致多器官炎症。


  其中,狼疮性肾炎(Lupus Nephritis, LN)是由SLE进展累及肾脏,出现肾病临床表现和肾功能异常,也是SLE最常见的并发症,严重影响患者生活质量和生存率。SLE以及LN的发病机制是近期研究的热点,基于机制途径探索新的治疗方案是未来LN治疗的方向。


01 SLE患病率


  2016年发表在nature review中的数据显示,SLE的全球患病率较前有增加趋势,可以归因于诊断能力提高——免疫检测技术的进步;对SLE疾病的认识提升;标准化分类标准的发展和能够获得专业治疗和护理使得曾经可能被漏诊的轻度SLE患者能够在早期得以识别。


  目前全球SLE患病率范围在3.2~517.5例/10万人;不同种族与地域间患病率存在差异(图1) [1]。 在中国已有的流行病学资料中显示,中国患病率约40-70/10万人 [2]。

图1  SLE全球患病率分布(注:n表示纳入的研究数)


02 SLE的致病因素及累及器官


  目前,SLE的具体发病机制尚未完全明确,早期在2011年发表在新英格兰医学杂志中一项综述,系统阐述了SLE的发病可能与遗传、雌激素、环境因素、表观遗传调控和免疫调节等因素密切相关(图2)[3]。

图2  SLE的发病机制

  注:APCs,抗原呈递细胞;IL-10,白介素10。


03 SLE进展为LN的发生率


  在累及的众多器官中,肾脏是SLE累及率最高的器官,LN也成为了SLE最常见的并发症之一。高达40%〜75%的SLE患者会发展为LN,肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。


  2018年发表的一项针对中国患者的系统综述,共纳入中国15个省市,23项研究、176355例患者,旨在分析中国肾小球疾病的检出率和变化趋势。研究结果显示,LN是最常见的继发性肾小球肾炎,在继发性肾小球肾炎中高达23.9%,约占所有肾小球疾病的8.6%[4]。


04 LN的发病机制


  关于SLE和LN的机制研究可以分为肾外机制和肾内机制两个途径:


一、通过肾外机制诱发LN(图3)[5],如:

  ■ 细胞凋亡清除障碍,自身抗原外露,激活免疫系统


  因自身免疫耐受丧失而出现大量的自身核抗原暴露。调控细胞凋亡以及快速清除凋亡细胞的基因变异导致继发性的凋亡细胞坏死以及染色体吸收不充分,促进了核小体暴露于免疫系统中。


  ■ 诱发抗病毒的免疫反应

  在正常情况下可以是显著区别于病毒核酸成分的自身核酸,因为凋亡细胞的清除障碍而降解。正常的自身凋亡细胞的核酸是通过DNA和RNA的甲基化以避免被Toll样受体3、7、9识别。


  在出现病毒感染时,病毒核酸被Toll样受体识别并激活抗病毒免疫反应。所以在SLE患者中,凋亡细胞的核小体会被当作病毒颗粒,激活抗原呈递细胞的Toll样受体而被识别。


  ■ 异常淋巴细胞增殖

  抗原呈递细胞的持续活化,自身抗原促进淋巴细胞的活化和增殖。其他淋巴细胞有丝分裂原是B淋巴细胞刺激因子(BLyS)、B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL),它们调节B细胞的分化和增殖。


  BLyS受体跨膜激活剂、CAML-interactor (TACI)和B细胞成熟蛋白促进浆细胞分泌。此外,肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物(TWEAK)是TNF超家族的一种促炎细胞因子,通过活化成纤维细胞生长因子-诱导14受体(fn14)调控自身免疫和组织炎症的多个过程。


  ■ 环境因素诱发SLE

  病毒感染诱导IFN-a释放,从而触发抗病毒免疫和疾病活动。细菌感染具有非特异性免疫刺激作用,包括淋巴细胞自身反应性克隆增殖。此外,细菌产物刺激肾内免疫细胞和肾脏细胞,可引起短暂的蛋白尿加重和肾脏损害。


  引起SLE活动的另一个环境诱因是紫外线,诱导凋亡细胞负荷增加。激素和环境刺激可以在不同程度上增强这些过程。

图3  LN肾外机制


二、免疫复合物沉积致肾小球病变诱发LN[6]。

  SLE患者B细胞高度增殖活跃,抗原和抗体形成免疫复合物沉积在肾脏促进局部炎症反应,细胞因子释放,促进免疫反应引起肾脏纤维化。


  然而,动物研究显示抗体缺乏的小鼠仍然发展成LN;因此,B细胞除了产生抗体外还有其他致病作用,包括自身抗原表达激活自身反应性T细胞和局部促炎作用。免疫复合物沉积在肾小球系膜、内皮下、上皮下或肾小管周围毛细血管等不同部位取决于自身抗体的数量,病程和LN的严重程度。


  这意味着免疫复合物沉积在肾小球系膜形成I和II型病变,内皮下免疫复合物形成Ⅲ型和Ⅳ型病变,上皮下免疫复合物的沉积形成V型病变或合并III/IV型。沉积于肾小球的免疫复合物可激活补体,引起内皮细胞直接损伤;激活适应性免疫,促进巨噬细胞/树突状细胞浸润和抗原表达以及促炎细胞因子的分泌等途径。


  LN的肾内病因包括与核内自身抗原结合的抗体、局部补体和FcR活化等多个环节(图4)。

图4  LN肾内机制


  基于上述两部分肾外发病机制及肾内发病机制,LN是SLE最常见的严重并发症,影响着患者的预后。


05 LN的临床预后


  尽管LN机制研究有很大推动,但是基于机制指导治疗的愿景仍未实现,现有的免疫抑制剂治疗后仍有部分患者无法获得疾病缓解。生物制剂的研发均未实现突破性的疗效进展,导致患者的生存率以及生活质量受到严重影响。


  LN显著将降低患者生存率,有研究显示,SLE合并LN患者10年的生存率降低4% [7]。中国一项针对LN患者生存率的分析结果显示,LN患者5年生存率为93.1%,10年为87.9%,25年生存率为58.7%(图5)。


  但是LN患者发病年龄以育龄期女性为主,LN为患者带来非常巨大的疾病负担[8]。

图5  LN患者生存率


  LN增加终末期肾脏病(ESRD)的发生率,LN女性患者ESRD的五年累计发生率高达21.2%,慢性肾衰竭也是SLE患者生存率不佳的独立预测因素[9]。


  LN会显著降低患者生活质量[10]。对患者健康有关的生活质量(HRQOL)与non-HRQOL进行评估,会发现LN的患者的评分显著低于无LN的SLE患者。HRQOL主要包含的维度是症状、认知、生理健康、心理健康、疼痛等,non-HRQOL则包含愿望目标、社会支持、满意度等,由此可见LN加剧了疾病给患者带来的身体和精神痛苦。


06 小  结


  SLE多发于女性,具有多器官损害的特征,其中LN的发生率达到40%〜75%;LN也是最常见的继发性肾小球肾炎。


  尽管LN机制研究有很大推动,但是基于机制指导治疗的愿景仍未实现,现有的免疫抑制剂治疗后仍有部分患者无法获得疾病缓解。生物制剂的研发均未实现突破性的疗效进展。SLE患者进展为LN后的生存率和生活质量明显降低,ESRD的发生率增加。


  因此,SLE患者需要密切关注肾脏的指标变化,早期明确诊断,并根据不同的病理分型给予积极有效的治疗以改善预后。


参考文献:略


文章来源于公众号:中国医学论坛报

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作者简介
刘毅
单位:四川大学华西临床医学院(华西医院)
简介:  教授,四川大学华西医院博士生导师,主任医师,风湿免疫科主任,现任四川大学华西医院风湿免疫科主任,
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