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英国神经病学学会关于多发性硬化患者妊娠的共识
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W139220  
2019/10/12 17:38:18    
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  多发性硬化(MS)患者女性中较男性常见,多在成年早期发病。因此,许多患者在确诊时还尚未组建家庭。早期治疗以预防MS长期残疾的重要性已得到越来越多的重视。延迟治疗直到MS女性患者组建家庭在某些情况下可能导致不可逆性残疾的发生。因此,积极讨论计划生育和怀孕问题非常重要。但是,迄今为止,仅有限证据支持我们开展这样的讨论。着手制定妊娠期MS治疗的共识可鼓励和促进就该重要领域的讨论。

  多发性硬化(MS)患者女性中较男性常见,多在成年早期发病。因此,许多患者在确诊时还尚未组建家庭。早期治疗以预防MS长期残疾的重要性已得到越来越多的重视。延迟治疗直到MS女性患者组建家庭在某些情况下可能导致不可逆性残疾的发生。因此,积极讨论计划生育和怀孕问题非常重要。但是,迄今为止,仅有限证据支持我们开展这样的讨论。着手制定妊娠期MS治疗的共识可鼓励和促进就该重要领域的讨论。该指南的证据来源为药物登记在案的怀孕相关副作用和已发表的文献,并且由来自各个学科的专家小组使用改良Delphi标准进行评分。包括孕前咨询,孕期管理,分娩和麻醉选择,产后建议以及目前已获批使用的疾病修饰药物(disease-modifying drugs,DMD)的特定建议。随着可用的DMD的种类和数量的增加,通过英国MS怀孕登记处进一步收集相关数据是值得推荐的。


孕前咨询

  ☆在诊断时或诊断后不久,所有育龄期MS女性患者都应该进行孕前咨询,并且应该定期重复(至少每年一次),特别是那些正在或考虑开始用药的患者。
  ☆MS女性患者如果考虑怀孕应该在备孕之前与她们的MS专科医生进行讨论。
  ☆当对育龄女性开始药物治疗时,专科医生应该考虑所有药物治疗的孕期安全性。


MS男性和女性患者应该被建议

  ☆患有MS并不影响生育能力,也不会提高流产风险。如果没有计划怀孕应做好避孕措施。
  ☆MS和/或其治疗药物可以引起性功能障碍,包括直接导致(如性欲减退,勃起功能障碍,阴道干涩,无法达到性高潮)或由其他MS症状间接引起(如膀胱症状,疲劳,痉挛状态,抑郁)。


育龄期MS女性患者应该被建议

  ☆不应该因为未来可能有生育需求而推迟DMD的使用。
  ☆怀孕不增加远期残疾的风险。
  ☆发现怀孕时不能自行停药,应立即向MS专科医生寻求意见。
  ☆应该补充维生素D。
  ☆在未治疗人群中的自然病史研究提示,虽然孕期疾病复发率降低,但是有1/4左右女性患者在产后3个月内会出现一次复发。在一个怀孕年内(怀孕的9个月加上产后3个月),复发风险大致和未怀孕妇女是一致的。
  ☆孕期复发可以使用激素治疗。
  ☆使用促性腺激素释放激素来辅助宫缩以后会使复发风险升高;但是这也不应阻止MS女性患者在有需要时寻求人工辅助生殖。生殖中心在启动辅助生殖相关治疗时应该和MS团队保持联系。
  ☆虽然许多女性在怀孕期间发现其MS症状有所改善,但部分症状可能会恶化,例如疲劳,平衡和膀胱症状,尤其是在怀孕后期。贝尔麻痹和卡压综合征,例如腕管综合征,感觉异常性股神经痛,更常见于怀孕后期,可能会引起新的症状,应与MS复发相鉴别。
  ☆MS不应该影响产科管理,例如,他们是否可以进行硬膜外麻醉或经阴道分娩;但是对于有明显残疾的女性,例如痉挛状态,在计划产科护理时应该考虑到这一点。


怀孕期间的管理

  ☆建议MS女性患者遵循所有孕妇的标准建议,特别强调不能吸烟,进行盆底肌锻炼和服用推荐的营养补充剂。
  ☆MS女性患者怀孕后,应尽快通知MS小组,以便他们能够提供适当的支持建议并与产科团队联系。
  ☆MS女性患者和她的产科团队应该意识到,MS患者怀孕并不意味着一定被判定为高危产妇,产前保健仍然可以由助产士主导。
  ☆并不因为患有MS而需要进行额外的产科检查。
  ☆应告知MS女性患者其在怀孕期间更容易发生尿路感染,应向她们提供相关知识以帮助她们识别症状,并建议她们如果出现感染则向MS专科医生,产科团队或全科医生寻求及时治疗。产科团队应该意识到患有尿路感染的MS患者可能会出现MS相关症状的短暂恶化。
  ☆虽然复发在妊娠期间不太常见,但任何MS症状复发的女性一旦排除了潜在的感染,如尿路感染,都应该按照推荐剂量静脉使用甲强龙,即便处在妊娠早期。对于激素无反应的严重复发,可以考虑进行血浆置换。
  ☆在怀孕期间的任何时候都没有MRI的禁忌; 但应尽可能避免使用钆造影剂(增强磁共振)。
  ☆如果女性患者可能存在影响其照顾婴儿或自己的能力问题时,MS团队应该考虑在怀孕期间或产后的任何时候将其转诊至适当的多学科团队(可能是神经康复或MS特定团队,具体取决于个人需要)。更具体地说,如果女性患者出现骨盆和/或腿部的痉挛或严重无力时,应在怀孕初期被转诊至神经物理治疗师处,神经物理治疗师与患者和其产科团队合作,优化分娩过程。


分娩和麻醉选择
  ☆可以使用苯二氮卓类和/或硬膜外麻醉来控制分娩期间的痉挛加重。
  ☆除非有严重的残疾,否则MS不应影响分娩或镇痛/麻醉的方式。
  ☆脊髓受累或T11以下感觉缺失的女性患者可能无法感知到分娩的启动。她们应该被告知寻找提示分娩启动的其他征象,包括痉挛的加重,胃肠不适,见红和背痛。
  ☆产科团队应该意识到,对于有严重脊髓受累的MS患者,在先兆子痫的鉴别诊断中应考虑自主神经反射异常。


产后建议

  ☆应鼓励MS产妇进行母乳喂养,虽然目前仍然不确定纯母乳喂养是否可以降低产后MS复发率。
  ☆应建议母乳喂养的产妇考虑将多余母乳储存在冰箱中,以便在复发相关的残疾或严重疲劳的情况下使用,或者在服用不适合母乳喂养的药物时使用。
  ☆即便需要甲强龙来治疗产后复发,也没有停止母乳喂养的指征(除非复发相关的残疾影响了母乳喂养的安全性)。
  ☆没有证据支持在产后常规应用甲强龙可以预防复发。
  ☆不应使用丙球来预防产后复发。
  ☆MS产妇应继续服用维生素D,并应根据标准建议给予婴儿维生素D。
  ☆神经多学科团队应按要求向助产士和/或全科医生提供建议。MS产妇在产后期间可能需要她的家人/朋友以及多学科团队的额外支持。 MS团队和助产士应该帮助她在分娩前做好相关规划。
  ☆有证据表明,MS母亲和父亲患产后抑郁的风险增加。MS团队,助产士和全科医生应该了解这一点,并根据需要提供适当的帮助。MS小组应确保MS患者及其伴侣了解这一点,以及产后抑郁的症状和体征,以及如果他们需要的话如何寻求帮助。
  ☆目前没有足够的证据建议对MS患者进行常规脐带血采集和存储,以用于未来MS相关治疗,例如干细胞治疗。

 

(图1:孕前咨询需考虑的相关问题)


干扰素B(INF-B)和醋酸格列默(GA)

  包括Avonex, Betaferon, Extavia, Plegridy, Rebif, Copaxone;目前Brabio公司有GA的生物仿制药,但是目前没有怀孕相关的数据。


  ☆IFN-B/GA和激素类避孕药无相互作用
  ☆目前尚没有人体研究数据能表明IFN-B/GA和男性或女性的生育能力降低,先天性畸形或流产率的增加有关。
  ☆既往认为IFN-B可能和自然流产的发生率升高有关,但在目前大样本的研究中并没有得到证实。
  ☆专家组认为,持续这些治疗直至怀孕前都是安全的,尽管目前只有Copaxone拥有妊娠使用许可。
  ☆如果在服用IFN-B/GA时发生意外怀孕,则没有证据表明需要考虑终止妊娠。
  ☆由于怀孕期间复发率下降,一些女性可能不需要在整个怀孕期间继续使用IFN-B/GA治疗。然而,对于需要在整个怀孕期间进行治疗的女性,没有证据表明这会对胎儿造成伤害。这种方案的获益包括可能减少产后复发的频率和严重程度,尽管很难预测哪些患者会复发。应该与MS患者讨论在整个怀孕期间继续治疗的利弊,以便她做出合理的选择。
  ☆如果在怀孕期间停用IFN-B/GA,则重新开始用药时需要数月才能达到完全药效,因此在产后最初几个月内可能无法达到降低复发率的作用。
  ☆尽管GA的产品说明书提示,只有在认为其益处超过潜在风险时,才应在母乳喂养期间使用GA,以及母婴喂养时不应使用IFN-B,因为其可能对婴儿造成潜在的严重风险,但专家组认为,母乳喂养同时使用 IFN-B/GA的获益超过任何风险,所以应该被鼓励使用。


那他珠单抗(Tysabri)

  ☆应告知MS女性患者,那他珠单抗与激素类避孕药无相互作用。
  ☆应告知MS男性和女性患者,目前基于人群的研究中没有证据表明使用那他珠单抗会导致生育能力降低或先天性畸形。
  ☆理想情况下,在MS女性患者怀孕之前或一旦得知怀孕后,MS小组应与其讨论在怀孕期间停止与继续使用那他珠单抗治疗的利弊(按照产品说明书中的推荐),应当包括如下内容:


  (1)有使用那他珠单抗指征的女性患者一般有快速进展的严重MS,怀孕带来的激素减少复发率的好处可能无法单独控制MS的活动。
  (2)停用那他珠单抗有反弹的风险,即复发率明显上升。反弹常常发生在停药的12-16周。
  (3)尽管仍然只有有限的经验,但目前没有观察到在怀孕期间接受那他珠单抗治疗导致出生缺陷来证明其有致畸性。目前证据表明那他珠单抗治疗可能和流产风险升高有关,但是和对照组比较也没有显著性差异。


  ☆那他珠单抗在孕早期不能透过胎盘,但是在孕中晚期可以透过。为了使胎儿暴露最小化,专家组建议34周后不继续用药,在胎儿出生后重新启动药物治疗,末次用药后8-12周内重启用药可能避免疾病活动的反弹。孕晚期的暴露已经被证明和轻度自限性胎儿血液学异常有关。为了减少孕期的暴露,那他珠单抗的使用频率可以被减至每8周一次,目前有研究提示这种频率的应用也不会减弱其效果。但该剂量的应用目前还没有被批准。
  ☆我们建议对于进行性多灶性白质脑病进行常规的头颅磁共振监测随访。目前尚无确认的先天性进行性多灶性白质脑病的报道。
  ☆那他珠单抗可以被转运到乳汁中,量与时间呈正相关。但是,母乳喂养有着明显的好处。虽然那他珠单抗的说明书申明母乳喂养时应该停药,但专家组认为,因为其口服生物利用度微乎其微,进入乳汁的药物一般不会导致婴儿全身吸收。


芬戈莫德(Gilenya)

  ☆应告知MS女性患者,芬戈莫德与激素类避孕药无相互作用。
  ☆应告知MS男性和女性患者,目前基于人群的研究中没有证据表明使用芬戈莫德会导致生育能力降低、流产或先天性畸形。
  ☆有关芬戈莫德在怀孕期间的安全性的资料有限,应建议MS女性患者在服用时使用有效的避孕措施。
  ☆应该建议计划怀孕的MS女性患者在怀孕前至少2个月停用芬戈莫德,并且寻求替代疗法。
  ☆如果意外怀孕,应建议患者立即停止治疗。
  ☆服用芬戈莫德的孕妇应该被视为高危孕妇,建议转至产科进行胎儿的评估。
  ☆母乳喂养时不应该使用芬戈莫德。


特立氟胺(Aubagio)

  ☆应告知MS女性患者,特立氟胺与激素类避孕药无相互作用。
  ☆MS男性患者应被告知,特立氟胺可以减少精子数量,男性向女性体内射精可导致女性体内出现低水平的特立氟胺。
  ☆服用特立氟胺的女性想要怀孕时应该停药并选择加速药物清除的治疗,因为特立氟胺具有很长的肠肝循环。他们需要持续使用避孕药超过6周,直到血药浓度小于0.02mg/L(2次随机血药浓度,间隔至少14天)。
  ☆在等效剂量下,特立氟胺被证明在动物中有致畸性,专家组建议育龄期妇女应慎用。
  ☆应告知MS女性患者在治疗期间必须使用有效的避孕措施,并在停药后继续使用避孕药2年,除非已经选择加速药物清除的治疗。
  ☆服用特立氟胺并希望继续服用DMDs的MS女性患者,如果他们希望怀孕, MS团队应该建议她们改用其他治疗方法。她们需要完成这个换药过程或继续使用避孕药至少6周,直到血药浓度小于0.02mg/L(2次随机血药浓度,间隔至少14天)。
  ☆如果服用特立氟胺的女性患者意外怀孕,我们建议其尽快选择加速药物清除的治疗来降低循环中的特立氟胺浓度。
  ☆服用特立氟胺的孕妇应该被视为高危孕妇,建议转至产科进行胎儿的评估。
  ☆母乳喂养时不应该使用特立氟胺。


富马酸二甲酯(Tecfidera)

  ☆应告知MS女性患者,富马酸二甲酯不会减弱激素类避孕药的作用。但是,在治疗的最初几周里可能出现胃肠道反应,因此为防止口服避孕药的吸收不佳,建议加用其他的避孕措施。
  ☆应告知MS的男性和女性患者,目前基于人群的研究中没有证据表明使用富马酸二甲酯会导致生育能力降低、流产或先天性畸形。
  ☆有关富马酸二甲酯在怀孕期间的安全性的资料有限,应建议MS女性患者在服用时使用有效的避孕措施。如果她们确实怀孕了,那么只有在潜在的获益大于对婴儿潜在风险时才考虑继续使用。
  ☆如果服用富马酸二甲酯的女性患者想要怀孕,MS小组应该考虑将其替换为其他药物。
  ☆富马酸二甲酯是否会分泌到乳汁中以及如果分泌到乳汁中会对婴儿造成怎样的损害都不得而知。所以,专家组建议哺乳期间不服用富马酸二甲酯。
 
奥瑞珠单抗(Ocrevus)

  ☆应告知MS女性患者,目前尚无奥瑞珠单抗与激素类避孕药相互作用的证据。
  ☆制造商建议,女性在使用奥瑞珠单抗时应避孕,并且至少避孕至最后一剂奥瑞珠单抗12个月以后。
  ☆奥瑞珠单抗是一种人类源性的单克隆IgG抗体,免疫球蛋白是可以穿过胎盘的,因此在孕期使用该药物理论上是会造成胎儿的暴露。目前关于奥瑞珠单抗在孕期使用的数据很少。特别是目前也没有暴露于奥瑞珠单抗的胎儿的B细胞数的数据,此外,胎儿体内B细胞减少的时程目前也不知晓。既往有孕期暴露于抗CD20单抗(利妥昔单抗)的母亲产下的胎儿出现一过性的外周B细胞减少和淋巴细胞减少,也可以对奥瑞珠单抗做出类似的猜测。
  ☆基于孕期暴露于奥瑞珠单抗的母亲可能出现潜在的B细胞减少,婴儿应该进行B细胞的监测。活疫苗以及减毒活疫苗接种应延迟,直到婴儿的B细胞水平恢复。
  ☆奥瑞珠单抗以及其代谢物是否会被分泌至乳汁中目前尚不明确。动物实验提示奥瑞珠单抗可以被分泌至乳汁中。不建议哺乳期女性使用奥瑞珠单抗。
 
阿仑单抗(Lemtrada)

  ☆在用药一个疗程后约30天,阿仑单抗的血清浓度低或检测不到。制造商建议女性在使用阿仑单抗治疗一疗程后应使用有效的避孕方法4个月。如果治疗1月内发生怀孕,那么建议加强孕期监测。
  ☆应告知MS女性患者,阿仑单抗不会影响激素类避孕药的效果。
  ☆在使用一轮阿仑单抗后的4年里,女性处于自身免疫性疾病的高风险中,包括自身免疫性甲状腺疾病(37%),免疫性血小板减少性紫癜(1%),Goodpasture综合征(0.1%)及其他自身免疫疾病。这些可能在孕期发生并影响母亲和胎儿(例如,新生儿甲亢)。早期发现这些不良反应是很重要的,需要相关指标的常规监测,包括每月一次的血常规、尿常规、肾功能和3个月一次的甲状腺功能。应当告诉孕妇的产科团队这些相关风险,如果这些情况出现应该寻求适当的专科建议。
  ☆需要告知产科医生,如果MS女性患者在怀孕期间出现了甲状腺疾病(不管是否得到控制),婴儿需要接受专业监护。
  ☆既往有一例使用阿仑单抗的肿瘤患者输血后出现了致死性的移植物抗宿主疾病,尽管该患者同时在使用氟达拉滨。如果有可能的话,使用阿仑单抗的患者应使用辐照血制品。
  ☆孕期和哺乳期MS患者不应该使用阿仑单抗治疗。


克拉屈滨(Mavenclad)

  ☆克拉屈滨通过嵌入DNA链中发挥抑制DNA合成和修复的作用。其可致雌性小鼠胚胎死亡,对雄性或雌性小鼠有致畸性。
  ☆应告知MS女性患者,克拉屈滨不会影响激素类避孕药的效果。但是,根据其作用机制推测其对胎儿存在潜在的严重风险,制造商建议使用克拉屈滨期间以及用药后至少4个月,患者除使用激素类避孕药以外还应加用屏障方法避孕。建议克拉屈滨疗程后至少6个月避免怀孕。
  ☆因为克拉屈滨有干扰DNA合成的作用,推测其会有影响配子形成方面的副作用。因此,服用该药的男性患者应该在服药期间以及用药后至少六个月避免让其伴侣怀孕。
  ☆克拉屈滨在在动物实验中有导致无运动能力精子数量增多的现象,但是这并不导致动物的生育能力下降。目前尚无关于其对人类生育能力影响的数据。
  ☆使用克拉屈滨的女性一旦怀孕应该停止任何进一步治疗直到怀孕终止。动物实验已经证实克拉屈滨相关的生殖毒性。
  ☆总结说明书中的建议,在使用克拉屈滨期间应尽可能使用辐照血制品。
  ☆克拉屈滨是否会在人类乳汁中分泌目前还不得而知。考虑到其对婴儿可能有潜在的副严重作用,在使用克拉屈滨治疗期间以及最后一剂用药的一周内,母乳喂养是禁忌。

 

(图2:怀孕和母乳喂养期间使用疾病修饰药物的建议)


参考文献:略


文章来源:神经病学俱乐部

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