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非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W139246  
2019/10/13 16:09:08    
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  非瓣膜病心房颤动(房颤)指未合并以下情况的房颤:①风湿性二尖瓣狭窄;②机械瓣或生物瓣置换术后;③二尖瓣修复术后。脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症,缺血性脑卒中年发病率约为5%,病死率和致残率高。服维生素K拮抗剂,如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。

  非瓣膜病心房颤动(房颤)指未合并以下情况的房颤:①风湿性二尖瓣狭窄;②机械瓣或生物瓣置换术后;③二尖瓣修复术后。脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症,缺血性脑卒中年发病率约为5%,病死率和致残率高。服维生素K拮抗剂,如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。但是,这类药物在临床应用中有明显局限性,包括①不能根据剂量预测抗凝强度;②诸多因素(如包括食物和药物)都可影响其在体内的代谢和抗凝强度;③维持治疗时,每月至少应测1次国际标准化比值(INR);④即使按时监测INR,并据此调整剂量,INR在目标治疗范围(2.0-3.0)的时间也很难超过整个疗程时间的65%;⑤大出血并发症发生率较高,每年可达3%。以上这些因素极大地限制了华法林的广泛使用。在我国,具有脑卒中高风险的房颤患者中,华法林的使用率不到20%。
 
  新型口服抗凝药(NOAC),包括凝血酶抑制剂——达比加群(dabigatran)和Xa因子拮抗剂——利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等,通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。一系列临床试验证明,对房颤患者而言,NOAC是一类有效降低脑卒中风险,安全性较好的口服抗凝药。NOAC的优点是:①不需像华法林一样常规监测抗凝强度;②除特殊情况(肾功能不良、高龄,低体重等),一般治疗人群不需要调整剂量;③口服后吸收快,血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用;④半衰期较短,停药后抗凝作用消失较快;⑤不受食物影响。因此,NOAC已越来越多地用于临床,并受到广泛关注。
 
  对房颤患者来说抗凝治疗十分重要,但也是一种风险较高的治疗。房颤患者通常合并多种疾病,如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等,同时服用多种药物或接受经皮冠状动脉介入治疗而植入药物洗脱支架,这使抗凝治疗的过程变得更为复杂。NOAC在我国临床应用的病例数尚少,经验相对缺乏。本共识根据大型临床研究所提供的证据和相关指南及专家意见针对临床实践中的具体问题,对NOAC在房颤患者中的应用提出建议。


一、新型口服抗凝药的药理学和药代动力学


  1. 新型口服抗凝药的药理学特点

  目前可用于临床的NOAC有2类:直接凝血酶抑制剂(DTI,如达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)。DTI与凝血酶结合,阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。此外,DTI能阻断凝血酶介导的V、VIII、IX因子激活过程而增强其抗凝作用。DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化,抗纤溶作用和炎症过程。与肝素不同,DTI不仅能与游离的凝血酶结合,还能与已经结合在纤维蛋白上的凝血酶结合。沙班类NOAC直接作用于Xa因子,抑制其在凝血过程中的作用。NOAC的作用机制和药理学特点见表1。


  2. 药物相互作用

  临床使用的达比加群酯(dabigatran etexilate)是一种无活性的前体药,口服吸收后在血浆和肝脏经酯酶水解完全迅速地转化为具有活性的达比加群。沙班类NOAC本身均具有活性,而非前体药物。


  在NOAC吸收、代谢和清除过程中除肾脏外,肠道P-糖蛋白转运体,肝脏细胞色素P系统具有重要意义。药物吸收后,在肠道经P-糖蛋白转运入血。所有NOAC在吸收和经肾脏清除过程中均与P-糖蛋白转运过程有关。沙班类NOAC在肝脏代谢过程中均不同程度地依赖于细胞色素P系统。依度沙班仅少部份(4%左右)在肝脏代谢经细胞色素P3A4途径,大部分经其他途径。达比加群酯在肝脏的代谢不经过细胞色素P系统。因此影响P-糖蛋白或细胞色素P系统的因素,如合并用药等均可在不同程度上影响NOAC的血药浓度。药物相互作用见表2。


  从表2可见,决奈达隆,部分抗真菌药,人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂,利福平和部分抗癫痫药对某些NOAC的血药浓度有显著影响,尽可能不要合用。阿托伐池汀、维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、环孢素、克拉霉素、红霉素、抗酸药(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)对某些NOAC的血药浓度也有一定程度影响,合用时可根据情况考虑调整剂量。
 
  3. 影响药代动力学的因素

  (1)年龄:服用同等剂量利伐沙班时,在年龄>75岁的正常人血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值较年轻人组增加41%,可能与老年人经肾脏和非肾脏途径药物清除率降低有关。
 
  (2)性别和体重:现有研究未发现性别对NOAC的药代动力学参数,如药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)有影响。一般情况下,体重对药代动力学无明显影响。当体重<50kg或>120kg时,应考虑体重对血药浓度可能产生的影响。
 
  (3)种族:在RE-LY研究中发现,亚洲人达比加群血药浓度较非亚洲人高25%。而在沙班类NOAC的研究中,未发现药代动力学的种族差异。在利伐沙班的药代动力学研究中,比较高加索人、非洲人、西班牙人、中国人和日本人,结果发现日本人的血药浓度较高加索人有轻中度升高,这可能与日本人的体重较轻有关。健康中国人和高加索人的药代动力学的特点相似。在阿哌沙班的药代动力学研究中,健康中国人,其他亚洲人群和非亚洲人群结果相似。
 
  (4)肾功能:肾脏是所有NOAC清除的重要途径(表1)。因此,肾功能不良将对药代动力学产生明显影响,大约1/3的利伐沙班以原形从肾脏排出,当肾功能轻度损害,即血清肌酐清除率(CrCl)为50-80ml/min时,AUC为正常组的1.4倍,中度损害(CrCl:30-49ml/min)时AUC为正常组的1.5倍,重度损害(Crcl:15-29ml/min)时AUC为正常组的1.6倍。肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。
 
  (5)肝功能:肝脏是现有4种NOAC在体内代谢的重要途径。20%达比加群酯、65%利伐沙班、73%阿哌沙班,50%依度沙班经肝脏代谢。除达比加群酯外,肝脏细胞色素P3A4参与了其他3种NOAC的代谢。肝功能障碍将对药代动力学产生明显影响,轻度肝损害者(Child-Pugh A级)口服利伐沙班后,AUC为正常对照的1.2倍。中度肝损害者(Child-Pugh B级)AUC为正常对照的2.3倍,并且清除半衰期将延长2h。在肝损害的患者,肾脏的药物清除率也降低。血清白蛋白减少,将使血中非结合的药物增加。因此,对合并凝血功能障碍,腹腔积液或Child-Pug IlB或C级的患者,NOAC应视为禁忌(注:Child-Pugh评分系统根据肝性脑病、腹腔积液、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间异常程度评分,总分为15分。A级为5-6分,B级为7-9分,C级为10-15分,目前在药代动力学研究中较常用)。


二、新型口服抗凝药的疗效和安全性评价


  1. 预防脑卒中和血栓栓塞的疗效

  一系列与华法林对照研究的结果显示,NOAC预防脑卒中(包括缺血性和出血性)的疗效均不劣于华法林。在RE-LY试验中达比加群150mg每日2次组缺血性脑卒中的发生率低于华法林组(降低24%,P=0.03)。一项包括RE-LY、ROCKETAF、ARISTOTLE和ENGAGEAF随机对照试验(共42411例患者服用NAOC)的荟萃(Meta)分析发现,与华法林比较,这4种NOAC疗效肯定:①降低所有脑卒中和体循环栓塞19%(相对危险度0.81,95%Cl 0.73-0.91,P<0.0001);②缺血性脑卒中发生率降低8%,但差异无统计学意义(相对危险度0。92,95%Cl 0.83-1.02,P=0.10),说明NOAC对缺血性脑卒中的疗效不劣于华法林;③全因死亡下降10%(相对危险度0.90,95%Cl 0.85-0.95,P=0.0003)。


  2. 安全性评估

  在安全性评估中,出血风险是评估所有抗凝药安全性最重要的指标。在几个NOAC与华法林随机对照的大型临床试验中,出血以外的其他不良事件发生率,包括眩晕、呼吸困难、消化不良、下肢水肿、疲乏、咳嗽、胸背痛、关节痛、咽喉炎、腹泻、泌尿道感染、房颤、上呼吸道感染,肝酶(谷丙转氨酶或谷草转氨酶)超过正常上限3倍或胆红素超过正常上限2倍,肝脏和胆道疾病等,沙班类NOAC与华法林相似。在RE-LY研究中,达比加群组消化不良发生率较高(110mg组11.8%,150mg组11.3%,华法林组5.8%,P<0.0001),其他不良事件差异无统计学意义。
 
  所有NOAC大型临床试验的结果均显示,与华法林比较,NOAC的颅内出血和出血性脑卒中风险较低。这4项大型临床试验的Meta分析结果表明,颅内出血风险下降52%(相对危险度0.48,95%Cl 0.39-0.59,P<0.0001),出血性脑卒中下降51%(相对危险度0.49,95%Cl 0.38-0.64,P<0.0001)。大出血下降14%(相对危险度0.86,95%CI 0.73-1.00,P=0.06)。胃肠道出血增加25%(相对危险度1.25,95%Cl 1.01-1.55,P=0.04)。出血性脑卒中发生率下降对全因死亡率的降低有较大贡献。
 
  在ARISTOTLE试验中,阿哌沙班组大出血、颅内出血及所有出血并发症均少于华法林组,胃肠道出血两组差异无统计学意义。在阿哌沙班与阿司匹林的对照试验中(AVERROES),阿哌沙班组主要终点——脑卒中和体循环栓塞下降55%(相对危险度0.45,95%Cl 0.32-0.62,P<0.001),而每年大出血的发生率(1.4%)与阿司匹林组(1.2%)相当。


三、新型口服抗凝药预防房颤患者脑卒中的临床应用


  1. 新型口服抗凝药的适应证

  在决定抗凝治疗前,应充分评估患者脑卒中和体循环栓塞的风险及抗凝治疗可能导致的出血风险,以估计患者从抗凝治疗中的净获益。在作出决策前应与患者充分沟通,并尊重患者的选择。目前推荐选用CHA2DS2-VASe评分系统对房颤患者脑卒中风险进行危险分层,对评分≥2或有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者,应考虑抗凝治疗。房颤的类型(阵发性、持续性或永久性)与脑卒中风险无关。
 
  在适应证推荐等级上,本共识采用国内外指南常用方法,即I类:有充分证据证明符合该适应证的患者能获益;IIa类有较充分证据证明患者能获益;IIb类该类适应证的患者可能获益,但证据尚不充分或有争议;III类,该类适应证患者不能获益或有害;证据等级也按惯例分为A,B,C3类。A:大量的临床随机对照试验数据提供了充分一致的证据;B:临床随机对照试验提供了充分的证据,但临床试验数据(包括试验个数和病例数)有限尚未达到A级的标准;C:专家共识。
 
  I类:(1)CHA2DS2-VASc评分≥2或有脑卒中或TIA病史,在充分风险评估并与患者沟通后可选择:①华法林(INR 2.0-3.0)(A);②达比加群(B);③利伐沙班(B);④阿哌沙班(B)。(2)有抗凝治疗适应证,在使用华法林治疗时难以使INR达到目标治疗范围(2.0-3.0)或不能常规监测INR(每月至少1次),或华法林严重不良反应,可选用NOAC(B)。(3)定期再评估脑卒中和出血的风险及药物的副作用,并据此调整原抗凝治疗方案(C)。
 
  IIa类:有抗凝治疗适应证颅内出血风险较高的患者,可选用NOAC(B)。
 
  IIb类:①有抗凝治疗适应证总体出血(包括胃肠道出血)风险较高者,可选用阿哌沙班(B)。②对CHA2DS2-VASc评分为1的患者如果要选用抗凝治疗(注:此类患者也可选择不用抗栓治疗或仅用阿司匹林治疗)可选择阿哌沙班(B)。
 
  III类:①服用华法林后,INR控制较好,且无明显不良反应,应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC(C)。②对严重肾功能损害(CrCI<15ml/min)者,不应使用NOAC(C)。
 
  一系列临床试验证明,NOAC预防脑卒中和体循环栓塞的风险不劣于华法林,颅内出血并发症较少,安全性较好。但与华法林相比,临床应用的经验仍有限,因此应严格遵循适应证,并加强上市后药物不良事件的监测。由于缺乏对照研究,难以评价哪一个NOAC更优,因为这些临床试验纳入的人群并不具有同质性。选择NOAC治疗时,除适应证外,患者的临床特征,对药物的耐受性及价格均是应当认真考虑的因素。


  2. 新型口服抗凝药的剂量


  3. 新型口服抗凝药治疗的启动

  (1)用药前准备:①在启动NOAC治疗前应仔细评估抗凝治疗的适应证,获益和出血的风险,并与患者充分沟通;②大多数房颤患者可能合并高血压、糖尿病或冠心病,应了解患者目前用药状况,注意有可能发生的药物相互作用(表2)对用药的影响;③血红蛋白、肾功能和肝功能用药前的基础值;④患者教育:包括抗凝治疗的必要性和出血风险,NOAC的一般知识和服用期间注意事项;⑤对合并胃肠道疾病(如消化性溃疡)患者决定是否使用质子泵抑制剂(PPI);
 
  (2)改善患者的依从性:抗凝治疗对房颤患者是一个长期的治疗过程,患者依从性十分重要。NOAC半衰期较短,自行停药后可使患者很快处于无抗凝保护的危险状态。与患者和家属的充分沟通并进行相关知识教育,安排好服药时间,减少服药次数。安排定期随访等措施有助于改善患者依从性。
 
  (3)安排随访:抗凝是一种风险较高的治疗,患者可能发生大出血或颅内出血等严重并发症。此外,患者肝、肾功能改变或其他疾病(如高血压、冠心病、糖尿病等)治疗药物的变化,药物相互作用等均可能影响抗凝治疗的疗效和安全性,因此,定期随访是必需的。
 
  一般情况下,对NOAC服药后1个月应完成第1次随访,以后每3个月或半年随访1次。随访频度还取决于合并疾病的严重程度。
 
  随访的主要项目包括:①评估患者对抗凝治疗的依从性;②血栓栓塞事件;③出血事件,包括隐匿性出血;④其他不良反应;⑤同时使用的药物;⑥取血标本查肝、肾功能和血红蛋白,每年1次。肾功能轻-中度损害(CrCl在30-60ml/min之间)或服用达比加群的高龄(>75岁)或衰弱患者,每半年应查1次肾功能;如果肾功能严重损害(CrCl在15-30ml/min),应3个月查1次。
 
  4. 新型口服抗凝药与其他抗血栓药的替换治疗

  (1)NOAC替换华法林或肝素:当INR<2.0时,应立即开始NOAC的治疗。当INR 2.0-2.5时,可第2天开始NOAC治疗。如果INR>2.5,应根据INR的实际值和华法林的半衰期(36-42h)估计INR降到2.5以下所需时间,并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。
 
  (2)NOAC替换肝素或低分子肝素:静脉使用肝素停用后即可开始NOAC治疗,因肝素半衰期较短(2h左右),如果合并肾功能衰竭应注意,肝素清除时间将延长。对已使用低分子肝素者,可在预期下次使用低分子肝素的时间开始NOAC治疗。
 
  (3)华法林替换NOAC:口服华法林需等待5-10d,INR才能达到目标治疗范围(2.0-3.0)并且个体差异并较大。因此,华法林应与NOAC重叠使用一段时间,直到INR达到目标治疗范围,才停用NOAC。不推荐给予华法林负荷剂量。NOAC,特别是Xa因子抑制剂可能对INR值有一定影响,因此应在下一次NOAC服用前取血测INR。已停用NOAC单独使用华法林时应在停NOAC 24h后再测1次INR,以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围(INR 2.0-3.0)。
 
  (4)肝素和低分子肝素替代NOAC:停用NOAC后,在原计划下一次使用NOAC的时间,即可开始使用肝素或低分子肝素。
 
  (5)NOAC不同种类的替换:在计划下一次服用原使用的NOAC时,即可开始服用更换的另一种NOAC,停用原使用的NOAC。
 
  (6)阿司匹林或氯吡格雷和NOAC的替换:停用阿司匹林或氯吡格雷后,即可开始使用NOAC。
 
  5. 新型口服抗凝药漏服、过量的处理

  (1)漏服:漏服1次NOAC,下次服药无需采用双倍剂量。如果采用每天服2次的NOAC,漏服后6h内可补充漏服的剂量。如果已超过6h,无需补服,按原计划服下一次药。如果采用每天服1次的NOAC,漏服后12h内可补充漏服的剂量,如果已超过12h,无需补服,按原计划服下一次药。
 
  (2)过量:如果1次误服双倍剂量,停服1次即可,如果超服剂量很大或不确定,必要时应住院,按药物过量和中毒处理,密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。
 
  6. 新型口服抗凝药抗凝治疗的出血并发症

  出血是所有抗凝药物不可避免的不良反应。与华法林相比,NOAC导致的危及生命的出血,如颅内出血等显著少于华法林。但胃肠道出血并不少见。目前尚无NOAC特异性拮抗剂逆转NOAC的抗凝作用。临床现有的凝血实验室检测方法有助于判断NOAC抗凝作用的存在,但仍无快速定量的检测手段。输入新鲜冰冻血浆中的凝血因子可以与血浆中存在的大量游离NOAC结合,从而减弱NOAC的作用。NOAC的半衰期较短,也有利于对出血并发症的处理。
 
  (1)凝血实验检测指标的应用:使用NOAC并不需要常规监测凝血的实验室指标。但在下列情况下,凝血的实验室指标有助于临床决策:①严重出血;②血栓栓塞事件;③急诊外科手术;④肝、肾功能不良;⑤怀疑药物过量;⑥怀疑药物间相互作用而影响抗凝治疗的疗效和安全性。服用NOAC后,血药浓度对凝血指标有明显影响。根据药代动力学参数可推算取血标本的时间是峰值或谷值血药浓度的时间。活化部份凝血活酶时间(aPTT)延长可定性反映血中存在达比加群。凝血酶原时间(PT)延长可定性地反映血中存在利伐沙班或其他Xa因子抑制剂。目前尚无临床实用的检测方法用于定量分析凝血酶活性和Xa因子活性受抑制的强度。INR不能用于监测服用NOAC的患者。凝血实验室指标的临床应用价值见表4。


  (2)出血并发症的处理:对非致命性出血,常规的支持治疗包括局部压迫止血、外科手术止血、输液和输血等。应当注意合并用药(如抗血小板药,非激素类抗炎药等)加重出血风险的作用。NOAC半衰期较短,一般在停药后12-24h,体内凝血系统功能恢复正常。对肾功不良的患者,需要较长时间,如服用达比加群:肾功能轻度损害(CrCl为50-80ml/min)恢复时间延长到24-36h;中度损害(CrCl为30-50ml/min),恢复时间为36-48h;重度损害(CrCl≤30ml/min),恢复时间将延长到48h以上。在选择血液透析治疗时,这是应考虑的一个重要因素。等待药物从体内自行排除后凝血系统功能恢复,或是采用血液透析加快药物的清除,这应根据患者出血的严重性、肾功能、药物清除所需时间等综合因素来决定。对Xa因子抑制剂来说,血液透析并不能明显降低血药浓度,因为它们与血浆蛋白的结合率很高。出血并发症的处理流程见图1。


  目前尚无特异性对抗剂,以逆转NOAC的抗凝作用。因此对致命性出血,在上述一系列支持治疗的基础上,如果仍需要迅速止血,可使用凝血酶原复合物浓缩物(prothrombin complex concetrate,PCC),活化的PCC(aPCC)或活化的基因重组VII因子(rFVIIa)对抗NOAC的抗凝作用。根据动物和健康志愿者的试验,PCC和rFVIIa可逆转NOAC的抗凝作用。


四、特殊情况下新型口服抗凝药的应用


  1. 慢性肾功能不全

  慢性肾脏疾病(CKD)不仅增加房颤患者血栓栓塞的危险,也增加出血的风险。抗凝治疗中,CKD患者出血并发症明显增加。在NOAC的临床试验中,包括许多轻-中度CKD患者,轻度CKD对NOAC药代动力学影响很小。中-重度CKD对药代动力学有明显影响,严重CKD(CrCI<15ml/min)为NOAC的禁忌证。CKD患者NOAC的剂量参照表5。



 

  在对CKD患者调整用药剂量时还应考虑其他影响药代动力学的因素:年龄、体重、肝功能、是否使用与NOAC相互作用的药物(如维拉帕米等,表2)等。对严重CKD(CrCI<15ml/min)和血透的患者,如果需要抗凝治疗,应选择华法林,可根据INR来调整华法林的用量。在ARISTOTLE试验亚组分析中,服用阿哌沙班的CKD患者(CrCl<50ml/min)大出血发生率低于华法林治疗的CKD患者。在使用NOAC治疗中应密切监测肾功能:对I-II级CKD(CrCl≥60ml/min),每年1次;III级CKD(CrCl 30-60ml/min)或老年(>75岁)患者,每半年1次;对重度(IV级)CKD(CrCl≤30ml/min),每3个月1次。
 
  2. 择期外科手术或创伤性操作

  服用NOAC的患者如果接受择期外科手术或创伤性操作,何时停药,何时再开始服用是一个十分实际的问题。这主要取决于手术或操作本身创伤的大小及出血的风险和后果。常见手术和操作出血及后果风险程度的分级。(1)低风险:①口腔科:拔牙1-3颗、牙周手术、脓肿切开引流、种植牙定位;②眼科:白内障、青光眼治疗;③内镜检查无外科操作;④皮肤浅表手术、脓肿切开引流、皮肤活检。(2)中度风险:①经内镜取组织活检;②前列腺和膀胱活检;③电生检查或室上性心动过速导管消融;④心血管造影;⑤起搏器或ICD植入。(3)高风险:①复杂的左心导管消融(肺静脉隔离,室速消融);②脊髓或硬膜外麻醉,腰椎诊断性穿刺;③胸部和腹部外科手术;④骨科大手术;⑤肝脏、肾脏活检;⑥经尿道前列腺切除。
 
  对低风险类手术和操作可在上次服药后18-24h进行。对每天服2次的NOAC应停服1次。术后6-8h若无出血可重新开始服用。对口腔科术后出血的患者,可给予5%止血环酸10ml漱口,每日4次,用5d。
 
  对中度风险的患者,停药24h后手术。对高风险的患者应停药48h。对脊髓或硬膜外麻醉和腰椎穿刺未损伤血管的操作,可在术后6-8h开始服用NOAC。其他大多数外科手术和操作,应在手术后48-72h开始服用NOAC。
 
  3. 急诊外科手术

  尽可能推迟到上一次服药后12-24h进行。检测aPTT(服达比加群的患者)或PT(服Xa抑制剂的患者),大致估计NOAC的抗凝作用,可能有助于预测术中出血风险。根据RE-LY研究的亚组分析,在围术期,服用达比加群的患者出血发生率略低于服用华法林者。
 
  4. 房颤合并冠心病

  (1)合并急性冠状动脉(冠脉)综合征:房颤合并急性冠脉综合征并不少见,三联抗栓治疗(抗凝加双联抗血小板药治疗)的出血并发症明显增加。NOAC加双联抗血小板药的三联抗栓治疗使大出血并发症至少增加1倍。根据RE-LY亚组分析资料,达比加群加单个或双联抗血小板药使出血并发症分别增加60%和130%C507。在急性冠脉综合征,NOAC加单个或双联抗血小板药与华法林加单个或双联抗血小板药治疗比较,哪一种联合更安全,目前还不知道。在急性冠脉综合征患者,双联抗血小板药加阿哌沙班使大出血和致命性出血增加,而缺血事件并未减少。小剂量利伐沙班加双联抗血小板治疗急性冠脉综合征,使缺血事件减少,但大出血和颅内出血的风险增加。对已服用NOAC的房颤患者,如果合并急性冠脉综合征,处理原则和流程如下:①停用NOAC。②立即给予双联抗血小板药物治疗。对出血风险高的患者仅给予阿司匹林,估计NOAC抗凝作用基本消失后才给予另一种抗血小板药。③阿司匹林:负荷剂量150-300mg,然后每天75-100mg,联合使用二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂(替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷)。④对ST段抬高心肌梗死,直接经皮冠状动脉介入(PCI)优于溶栓治疗。如果溶栓是唯一的选择,在NOAC的作用消失前,应避免使用肝素或低分子肝素。⑤对非ST段抬高的急性冠脉综合征:A.在非紧急情况下,冠脉造影应推迟到NOAC作用消失之后;B.在PCI围术期,抗凝药选择肝素或比伐卢定。⑥PCI:A.首选经桡动脉途径,可减少穿刺部位出血;B.裸支架使用可缩短抗凝加双联抗血小板药物使用时间;C.不管上一次NOAC服用时间,在PCI时应使用另一种经静脉抗凝药(肝素或比伐卢定),但应酌情减量;D.由于比伐卢定作用时间短,出血风险较低,在PCI时可选用,PCI结束后立即停用;E.除挽救生命需要外,应避免使用IIb/IIIa抑制剂。⑦对需要外科手术完成血运重建者,应避免长期使用抗凝加双联抗血小板药治疗。⑧评估出血和血栓栓塞风险,重新使用NOAC时可考虑减小剂量,并尽量缩短三联或双联抗栓治疗的时间。⑨口服抗凝药,包括NOAC和替格瑞洛或普拉格雷联合应用的疗效和安全性尚未得到证实。
 
  (2)急性冠脉综合征患者出院后第1年的抗凝治疗:单个或双联抗血小板治疗联合抗凝治疗(华法林或NOAC)都将明显增加出血的风险。指南推荐第1年应采用双联抗血小板治疗。一项队列研究发现,11480例因房颤合并心肌梗死而作PCI的患者,双联抗血小板加上维生素K拮抗剂未能减少缺血事件,反而出血并发症明显增加。因此,一般情况下,三联或双联抗栓治疗时间应尽可能缩短,对动脉粥样硬化性血栓栓塞风险较低(低-中度),而出血风险较高(中-高度)的患者,三联治疗时间为:裸支架1个月,药物洗脱支架3-6个月,之后可采用单个抗血小板药加维生素K拮抗剂或NOAC治疗。对出血风险较高(HAS-BLED评分≥3)者,应减小NOAC的剂量。如果使用维生素K拮抗剂,INR控制在2.0-2.5。
 
  (3)急性冠脉综合征出院>1年,新发房颤有抗凝治疗适应证:①对稳定性冠心病合并房颤,单用维生素K拮抗剂优于阿司匹林,无必要加用抗血小板药治疗;②可选用NOAC替代维生素K拮抗剂。
 
  5. 服用新型口服抗凝药患者转复心律

  对房颤持续时间>48h的患者,转复心律前应给予3周抗凝治疗,转复后维持4周抗凝治疗。有关NOAC在转复心律中应用的评价目前尚无前瞻性对照研究。在RE-LY,ROCK-ET-AF和ARISTOTLE研究中,转复心律亚组分析发现,无论是电转复或是药物转复,血栓栓塞和脑卒中的发生率,NOAC组与华法林组相似。因此对已服用NOAC者,如果需要转复心律,可考虑继续服用NOAC,无必要改为华法林。由于NOAC起效快,停药后作用很快消失,因此转复心律前后NOAC抗凝治疗的时间(前3周后4周)仍需进一步研究,在用NOAC作为转复前抗凝准备时,应确保患者未漏服药物,因目前尚无临床适用的方法检测NOAC的抗凝强度。
 
  6. 服用新型口服抗凝药患者发生脑卒中

  (1)出血性脑卒中:发生急性出血性脑卒中时立即停用NOAC并给予支持治疗。由于目前尚无NOAC特异性拮抗剂,可给予PCC、aPCC,对严重出血者可给予活化VII因子治疗(见“NOAC抗凝治疗的出血并发症”)。急性期(10-14d)后,是否继续抗凝治疗应个体化处理。一般来说,出血风险高的患者经常合并血栓栓塞的高风险。这种情况下可考虑选用非药物方法,如左心耳封堵或切除来预防脑卒中。
 
  (2)缺血性脑卒中:根据指南,对发病在4-5h之内的急性缺血性脑卒中,可溶栓治疗(使用组织型纤溶酶原激活物,rtPA),但对已接受抗凝治疗者不应溶栓。NOAC的血浆半衰期为8-17h。在最后1次服药后4个半衰期内溶栓,出血风险仍明显增加。如果不能确定最后1次服药时间,对aPTT(服用达比加群)或PT(服用Xa因子抑制剂)延长者,不能溶栓。急性缺血性脑卒中后何时重新开始使用NOAC,应根据缺血性脑卒中的程度来决定。对TIA,可于1d后开始使用NOAC;对于无任何神经系统后遗症状或体征的小的脑卒中,可于3d后开始使用;对于中度脑卒中,应于6d后开始使用;对中-重度和严重脑卒中,至少应在2-3周后才可使用NOAC。脑梗死严重程度的分级采用美国国立卫生研究院脑卒中评分系统(NIHSS),该评分系统包括11个项目,评分为0-42。0:无脑卒中症状;1-4:小的脑卒中;5-15:中度脑卒中;16-20:中-重度脑卒中;21-42:严重脑卒中。
 
  7. 导管消融围术期新型口服抗凝药的应用

  对房颤患者若行经导管肺静脉隔离消融术,围术期抗凝治疗的目的在于预防缺血性脑卒中。指南推荐术前至少4周用华法林抗凝治疗。NOAC起效快,能否缩短术前抗凝准备的时间,尚待研究。术后抗凝时间至少2-3个月。经评估后决定是否继续抗凝。围术期抗凝的方法有两类:①术前停用口服抗凝药物,用短效非口服抗凝药物桥接过渡。术中使用肝素,监测ACT。术后继续口服抗凝药物;②不停用或短暂停用口服抗凝药物,术中使用肝素,监测ACT。术后继续口服抗凝药物。使用华法林和NOAC时手术期抗凝治疗方法见表6。


  最近,有研究比较手术期不停口服抗凝药和停药后用低分子肝素桥接两种抗凝方法。发现不停药组脑卒中或TIA发生率低于停药组,大出血发生率两组相当,而小的出血发生率不停药组低于停药组。现采用围术期不停用口服抗凝药物的中心和医院不断增加。NOAC具有起效快,半衰期短,颅内出血并发症较少等优点。已有资料显示NOAC在导管消融围术期应用的有效性和安全性。

 

共识制定专家委员会成员
(按姓氏拼音顺序排列)
曹克将、陈柯萍、陈 林、陈明龙
陈韵岱、程晓曙、丁燕生、董建增
方 全、付 华、葛均波、韩雅玲
华 伟、黄从新、黄德嘉、霍 勇
江 洪、蒋晨阳、李广平、李毅刚
刘梅林、刘少稳、刘兴斌、刘兴鹏
马 坚、马长生、邱春光、沈法荣
苏 唏、汤宝鹏、万 征、王建安
王景峰、王玉堂、王祖禄、吴立群
吴 明、吴书林、项美香、宿燕岗
徐原宁、严 激、杨杰孚、杨新春
杨延宗、杨艳敏、杨跃进、殷跃辉
张 澍、张卫泽、郑强荪、周胜华
周玉杰、朱俊


中华心律失常学杂志  2014年10月第18卷第5期


文章来源:神经病学俱乐部

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