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肾消融去交感神经术治疗难治性高血压的研究进展
作者:刘亚慧[1] 高传玉[1] 
单位:阜外华中心血管病医院[1]  
文章号:W139248  
2019/10/13 17:15:05    
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1 难治性高血压(resistant hypertension,RH)  高血压为最常见的慢性疾病之一。《中国心血管病报道2018》显示,中国高血压患病率在持续增长,估算高血压患者已达2.7亿,但控制率仍处于较低水平。对中国35~75岁的170万人群的调查报告显示,高血压患病率达到37.2%,但血压控制率仅为5.7%。

1 难治性高血压(resistant hypertension,RH)

  高血压为最常见的慢性疾病之一。《中国心血管病报道2018》显示,中国高血压患病率在持续增长,估算高血压患者已达2.7亿,但控制率仍处于较低水平。对中国35~75岁的170万人群的调查报告显示,高血压患病率达到37.2%,但血压控制率仅为5.7%。既往对涉及全球100万人的61个研究进行荟萃分析,结果显示,基础血压为115/75 mmHg到185/115 mmHg,平均随访12年,发现诊室收缩压(systolic blood pressure,SBP)或舒张压(diastolic blood pressure,DBP)与心、脑血管疾病发病风险呈正相关,SBP每升高20 mmHg或DBP每升高10mmHg,心、脑血管疾病发病概率升高1倍。


  RH又称顽固性高血压,是指在改善生活方式的基础上,应用合理可耐受的3种或3种以上的降压药物(包括利尿剂)1个月以上,血压仍未达标,或服用4种或以上降压药物,血压才能得到有效控制的高血压。RH约占总高血压患者的5%~20%,长期血压控制不佳,造成对心、脑、肾等靶器官长期而持续的损害,因此早期诊断和治疗RH显得格外重要。


  RH的病因及病理生理学机制极其复杂,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统( renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、细胞膜离子转运异常(Na+、Ca2+跨膜转运增多)、交感神经的过度激活、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、高血容量以及过度的精神紧张、高盐摄入、抽烟、饮酒等生活方式的影响。其中,交感神经以及RAAS激活及持续存在是最重要、研究最广泛的机制,而肾脏局部交感神经活性的过度增高又是RH的发病基础和重要的病理生理学机制之一。肾交感神经由传入纤维和传出纤维组成。传入纤维过度激活可增强中枢交感神经系统的活性,使全身交感神经活性亢进,肾上腺素释放增加,从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变,导致高血压,促进其进展。肾交感神经传出纤维的过度兴奋也可产生和分泌过多的去甲肾上腺素,使肾血管收缩,肾血流量减少,进而激活肾脏和全身RAAS,还使入球小动脉收缩强于出球小动脉,进而出现肾小球滤过率减少、水钠重吸收增多,从而加剧血压水平升高,参与RH的维持与进展。


2 肾消融去交感神经术(renal denervation,RDN)

  2009年,Krum等首次应用RDN治疗RH,并取得了较好的降压效果。传统的RDN术是经股动脉穿刺,将消融导管送入肾动脉远端,沿肾动脉长、短轴螺旋形选择4-6个位点,消融时设置功率8w,每个位点持续时间120s。RDN通过消融导管释放能量,作用于肾动脉周围血管壁上的交感神经纤维,降低肾动脉交感神经的活性,阻断交感神经的活性增强以及持续存在,发挥控制血压的作用,尤其是在RH治疗中具有重要作用。


3 RDN治疗RH的研究现状

  多中心、队列研究Simplicity HTN-1对入组患者进行了长期随访,结果显示术后1、3、6、12、24、36个月血压分别较术前降低20/10,24/11,25/11,23/11,32/14,32.0/14.4 mmHg,术后1、6、12、24、36个月收缩压降低≥10 mmHg者分别占69%、81%、85%、83%、93%。术后12、24、36个月收缩压<140 mmHg者分别占38%、39%、50%,且随访期间患者肾功能无明显变化,仅1例术中出现肾动脉夹层,1例术后出现明显肾动脉狭窄,结果显示RDN具有长期降压作用。


  法国一项多中心、前瞻性、开放标记的随机对照试验DENERHTN,共入组106例RH患者,随机分为RDN组和对照组各53例,RDN组行RDN+标准化多步降压治疗(standardised stepped-care antihypertensive treatment,SSAHT),对照组仅行SSAHT。术后随访6个月,RDN组较对照组日间动态收缩压明显下降,基线调整后两组间平均差异为5.9 mm Hg(P = 0.0329),结果显示RDN加SSAHT在6个月时比仅行SSAHT更能降低RH患者的血压。


  多中心、随机对照研究Symplicity HTN-3,共入组535例RH患者,随机分为RDN治疗组364例和假手术组171例。RDN组行RDN术,假手术组仅行肾动脉造影,不行肾动脉消融,术后随访6个月,发现RDN组和假手术组诊室收缩压分别较术前下降了14 mm Hg和12 mm Hg,2 组间比较差异无统计学意义,否定了RDN对RH的降压疗效。


  DENERVHTA研究纳入24例诊室SBP≥150 mmHg且24 h平均SBP≥140 mmHg的RH患者,随机分为2组,11例在接受基础降压药物治疗上辅以RDN治疗(RDN组),13例在接受基础降压药物治疗上辅以口服螺内酯治疗(螺内酯组)。术后随访6个月,螺内酯组比RDN组的24小时血压下降更明显,24小时SBP的组间平均差异为-17.9 mmHg(P=0.01),24小时DBP的组间平均差异-6.6 mmHg(P=0.04),研究表明螺内酯比RDN更能降低RH患者的24小时血压。


  但不能因为SYMPLICITY HTN-3、DENERVHTA研究的阴性结果就全盘否定RDN在RH治疗中的作用。阜外心血管病医院的蒋雄京教授曾考虑,导致这些阴性结果的原因或为实施RDN的患者入选标准不合理、治疗环节不规范或肾神经消融器械存在不足,因此RDN在RH治疗中的作用尚需要更多临床研究进一步证实。


  2017年欧洲心脏病协会年会公布了Spyral HTN-OFF MED的研究结果。Spyral HTN-OFF MED是一项多中心、随机、单盲、假手术组试验,共入组80例RH患者,所有入组患者在随机分组前均进行3-4周的药物洗脱治疗,保证入组前均停用降压药物后,随机分为RDN组38例和假手术组42例。术后3个月,RDN组24小时平均SBP和DBP较假手术组分别降低5.0mmHg(P=0.041)、4.4mmHg(P=0.041);诊室SBP和DBP分别降低7.7mmHg(P=0.016)、4.9mmHg(P=0.007),组间差异均具有统计学意义。这一临床试验的创新点在于所有入组患者均排除降压药物的干扰。


  RADIANCE HTN SOLO是一项国际多中心、随机单盲、假手术组对照试验,由美国的21个试验中心和欧洲的18个试验中心共同参与完成。此研究入选年龄18-75岁、停用降压药物4周后24小时动态血压仍≥135/85且<170/105mmHg的高血压患者,随机分为RDN组74例及假手术组72例,RDN组在肾动脉造影后行RDN术,假手术组仅行肾动脉造影术。在无特殊情况下,所有患者术后均不服用降压药物,随访2个月后,发现RDN组日间动态收缩压降低幅度[(8.5±9.3)mm Hg]较假手术组[(2.2±10.0)mm Hg]大(P<0.01),组间差异为–6.3 mm Hg(P=0.0001)。结果显示,RDN较假手术组相比,RDN可降低SBP和DBP均升高的高血压患者2个月时的日间动态血压。


4 影响RDN治疗RH疗效的因素


  4.1 入选标准  

  SYMPLICITY HTN-1研究术后随访12个月时,13%的患者血压无明显下降;SYMPLICITY HTN-2研究术后随访12个月时,RDN组有21%的患者SBP下降幅度不10 mmHg;Spyral HTN OFF-MED研究术后随访12个月时,RDN组有25%的患者对RDN无应答;SYMPLICITY HTN-3研究甚至得出RDN治疗RH的阴性结果,可见RDN术并非适用于所有的RH患者。每个高血压患者的交感神经的兴奋程度不可能完全相同,目前尚无确切的方式评估高血压个体中肾交感神经的兴奋性,因此,需要寻找能在术前评估肾脏交感神经是否存在过度兴奋的可靠方法,明确肾脏交感神经的兴奋性与高血压的关联程度,科学优化RDN术的入选标准,确切RDN术的降压疗效。有文献分析,适宜RDN治疗的高血压人群应具备高交感兴奋性的一般特征,即①中青年且高血压持续Ⅱ~Ⅲ级;②舒张压≥90 mmHg;③基础静息心率≥70次/分。


  4.2 消融器械的选择多样性

  不同的消融器械有着不同的电极,能发出不同的消融能量,对肾脏的交感神经能造成不同的损伤,因此消融器械是RDN术治疗RH的关键因素之一。SYMPLICITY 1-3系列研究使用的第一代Symplicity单电极射频消融导管系统,是目前临床应用最普遍的经导管射频消融系统,但该导管只有一个电极,每次只能对一个部位进行射频消融,如肾动脉迂曲,头端贴壁过程较难,难以对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融;射频能量一般选择6-8W的低功率,但经肾动脉内膜穿透深度受限,不能够全面损伤肾动脉交感神经。


  EnligHTN I-II系列研究,使用EnligHTN多电极射频消融系统,该系统由射频导管、射频消融发生器及射频导引导管组成,该射频导管特有的篮网状电极具有4个消融位点,缩短了消融时间、射线接触时间,减少了造影剂用量,能够快速、有效且持久地降低RH患者的血压。


  SPYRAL HTN-ON/OFF MED研究使用第二代Symplicity多电极射频消融系统,消融导管上有4个电极以90度的间隔均匀分布在螺旋型电极环的4个象限中,释放于肾动脉后自动恢复为螺旋形,由于其直径较肾动脉大,径向支撑力使电极贴壁良好、固定可靠、能量传输稳定、并能抵抗肾动脉痉挛,可克服之前Symplicity系列研究所使用的单极消融导管受呼吸影响大、贴壁旋转困难、四象限消融不充分等缺点,可降低轻中度RH患者的血压。


  除射频消融系统外,国内外专家也探索了其他类型的消融系统,如超声消融系统、冷冻消融系统、化学消融系统、微波消融系统等,其中对超声消融系统的研究较为广泛。RADIANCE-HTN SOLO研究,采用PARADISE超声导管消融系统。PARADISE超声导管消融系统由超声消融导管和射频发生器组成,导管远端的能量发射探头在不与血管壁接触下即可完成肾神经环状消融,对血管损伤较小。相较于射频消融系统的逐点消融及象限消融,超声导管消融系统可采用象限或辐射环周消融,使消融范围更为全面、深度更远,可降低SBP、DBP同时升高的RH患者2个月时的动态血压。


  此外,国内外仍有一些其他消融器械的报道。比如2013年的Stabile等人使用球囊灌注消融导管系统(OneShot)、2014年Prochnau等人使用冷冻消融导管系统(Freezor Xtra 7Fr)、2016年Fischell等人的无水酒精化学消融系统(Peregrine)实施RDN术,并证明了应用这些消融系统实施RDN术治疗RH的安全性和有效性,但3项研究均未设置假手术组,得出有效性的结论尚有争议。


  4.3 肾动脉内外膜选择

  常用的射频导管释放的能量直接作用于肾动脉内膜,在结构上和功能上难免会对正常的血管内皮产生损伤,而血管内皮的损伤又常常是动脉粥样硬化的使动因素,可能存在加速肾动脉粥样硬化的潜在风险。为减少射频能量对肾动脉内膜的直接损伤,目前已有相关研究将经皮经肾动脉内膜消融改为经外膜消融。近期,Eunbi Y等人提出一种新型的经腹腔镜、经肾动脉外膜实施RDN的新理念,并公布了他们团队设计出的经肾动脉外膜的消融设备,并表示将进行完整的动物或者临床试验来证明此设备的安全性和有效性。


  国内高传玉团队等人采用比格犬模型比较经肾动脉外膜RDN、经肾动脉内膜RDN术后肾组织去甲肾上腺素及酪氨酸羟化酶表达水平,试验共14只比格犬,4只作为对照组,10只作为RDN组,RDN组的10只比格犬一侧肾动脉行内膜消融,另一侧肾动脉行外膜消融,结果证明,外膜消融更能抑制交感神经系统的活性,肾脏组织去甲肾上腺素水平和络氨酸羟化酶活性下降更明显,且与肾动脉内膜消融同样安全。较经内膜消融而言,这一实验的创新点在于借助腹腔镜,缺点是此实验依旧采用常规单电极心脏射频消融导管。另一临床试验研究,同样采用腹腔镜下经肾动脉外膜RDN治疗RH,术后共随访6年,患者的诊室血压由术前的195/115mmHg下降至135/83mmHg,24 h平均动态血压由术前的172/108mmHg下降到132/82mmHg,服用的降压药物也由术前的5种降低为不服用任何降压药物,证明了基于腹腔镜技术的肾动脉外膜RDN能够安全有效地降低RH患者的血压。但肾动脉外膜RDN术尚存在创伤大、患者接受程度低以及没有合适的经外膜消融设备等缺点,且国内外进行外膜RDN术治疗RH的临床研究甚少,无法确切说明经肾动脉外膜消融较内膜消融更加有效且安全。


  4.4 其他因素

  研究实施过程中是否服用降压药物,所服用降压药物的种类和数量是否统一,以及术后入选患者的服用降压药物的依从性等一系列因素,都对RDN术后患者的随访血压有着不同程度的影响。


5 结语

  目前对RDN治疗RH这一方法,国内外对其评价褒贬不一。入选人群、术中所用器械、消融系统的选择、手术方式的不同以及术前术后是否服用降压药物都对结果有着不同程度的影响,我们希望在未来,通过入选更合适的RH人群,使用更加安全有效的专用的消融设备,RDN能够成为RH患者的一种治疗方式。


参考文献(略)

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作者简介
高传玉
单位:阜外华中心血管病医院
简介:  医学博士、主任医师、博士生导师,二级教授。河南省人民医院心内科主任,河南省心血管病医院副院长。
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