您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

促肾上腺皮质激素在儿童肾脏病中的应用
作者:于生友[1] 夏正坤[1] 
单位:中国人民解放军东部战区总医院[1]  
文章号:W139354  
2019/10/18 21:28:52    
文字大小:

  促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)是下丘脑-垂体-肾上腺轴和黑素皮质素系统的重要组成部分,其具有降低血脂、调节免疫、促进肾上腺皮质激素分泌、促进皮质增生、刺激胰岛素分泌以及神经系统功能等多方面的作用[1]。从猪垂体提取的ACTH属于天然产品,其结构含有39个氨基酸,N端的前24个氨基酸是高度保守的,具备黑素皮质素结合位点;第25~33位氨基酸在促胰岛素分泌和稳定ACTH方面发挥重要作用。

  促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)是下丘脑-垂体-肾上腺轴和黑素皮质素系统的重要组成部分,其具有降低血脂、调节免疫、促进肾上腺皮质激素分泌、促进皮质增生、刺激胰岛素分泌以及神经系统功能等多方面的作用[1]。从猪垂体提取的ACTH属于天然产品,其结构含有39个氨基酸,N端的前24个氨基酸是高度保守的,具备黑素皮质素结合位点;第25~33位氨基酸在促胰岛素分泌和稳定ACTH方面发挥重要作用。天然的ACTH半衰期(15 min)明显长于合成的ACTH半衰期(7 min)。研究发现合成的ACTH只含有1~24个氨基酸,其制剂包括短效和长效2种,其中短效制剂主要用于评估肾上腺皮质的功能,长效制剂主要用于治疗痛风性关节炎、多发性硬化、婴儿痉挛症、自身免疫性疾病和肾病综合征等多种疾病[2]。


一、ACTH结构与生理功能

  ACTH主要来源于体内的促皮质激素细胞,在下丘脑促皮质素释放激素的作用下垂体前叶完成ACTH的合成和分泌,这一过程在人体腺垂体嗜碱细胞内进行[3]。研究已经证实前阿黑皮素原是ACTH的前体物[4]。前阿黑皮素原是一长约8 kb,经过翻译后,再进一步剪切为267个氨基酸的阿黑皮素原,其编码区位于2p23.3。ACTH的1~24和34~39位氨基酸残基在不同的种属基本相同,研究发现其氨基酸1~24顺序为生物活性序列,已能体外人工合成[5]。尽管在生物学活性方面,国内外有报道合成的ACTH(1~24)与天然的ACTH效果一致,但是大量的研究显示在药代动力学和药效学方面两者有显著差异,其种属差异以及免疫特异性决定区域主要由氨基酸第25~33位顺序决定。下丘脑通过应激刺激分泌促皮质素释放激素,进而促进垂体细胞分泌ACTH。ACTH通过与肾上腺束状带和网状带细胞黑素皮质素受体-2结合激活腺苷酸环化酶,进而引起细胞内环磷酸腺苷升高,最终促进皮质醇合成释放。皮质醇参与包括抑制免疫炎症反应、维持血压及心血管功能、维持血糖、调节蛋白质代谢、碳水化合物和脂肪的代谢等多项机体生理过程[6]。血皮质醇在其浓度超过阈值时可反馈抑制下丘脑分泌促皮质素释放激素,进而抑制肾上腺皮质醇和垂体ACTH的分泌,这种反馈凋节的结果是使体内皮质醇呈现脉冲式释放。ACTH还参与促进肾上腺网状带以及束状带的增生,但是对球状带细胞分泌盐皮质激素的促进作用较弱。有研究发现动物腺垂体被切除后,其糖皮质激素分泌即停止,进而发现其肾上腺皮质网状带和束状带萎缩;给予补充ACTH后,萎缩的肾上腺组织以及分泌功能逐渐恢复;由于存在钾离子和血管紧张素Ⅱ的刺激,肾上腺皮质球状带可以维持正常的结构与功能[7]。


二、ACTH在成人肾病中的应用

  各种肾病中很大一部分患者需要采用皮质激素治疗,主要包括肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞以及肾小管上皮细胞在内的肾实质细胞和肾小管间质细胞等损伤所致的肾脏疾病,例如微小病变肾病和焦肾小球硬化(focal glomerular sclerosis,FSGS)所致的足细胞病、免疫球蛋白A肾病和系膜增生性肾小球肾炎所致的系膜病变、先兆子痫肾脏损害、移植肾病、血栓性微血管病(溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜)等所致的肾小球内皮细胞损伤以及肾小管坏死所致的肾小管损伤,应用ACTH治疗均有效果[8,9]。有研究应用人工合成的ACTH对14例成人特发性膜性肾病进行降脂治疗,发现ACTH不仅具有降脂作用,对有严重激素耐药的5例肾病综合征患者也具有显著改善肾功能的作用,但是ACTH治疗8周的短程者停药后均易复发,而持续治疗1年及以上的患者停药后不易复发,表明ACTH对成人特发性膜性肾病的治疗易采取长程疗法,以降低患者的复发率[10]。在慢性肾脏疾病模型中,ACTH能够有效地缓解蛋白尿,进而减轻肾脏损伤、延缓肾功能的减退。国外应用ACTH治疗23例成人肾病患者的研究中发现,有1例激素耐药的FSGS患者在连续给予ACTH治疗7个月后效果显著,其临床症状获得部分缓解,即使停药4~28个月也未见反复,表明ACTH对激素耐药的FSGS患者具有显著的治疗作用[11]。此外,有研究报道了1例37岁男性肾病患者,其临床表现为大量蛋白尿、双下肢浮肿、肾功能不全合并垂体腺瘤引起库欣征的FSGS的病例,经手术切除垂体腺瘤3个月后,患者的FSGS也获得缓解[12]。另有关于临床糖尿病患者应用ACTH治疗大量蛋白尿的随机对照研究,共有18例患者被纳入研究,随机分组后,患者给予皮下注射ACTH剂量分别为16 U或32 U,2次/周,共6个月,研究结果发现两组蛋白尿均有显著下降,患者肾功能稳定,天然的ACTH可维持β细胞的生长发育以及促进胰岛素的释放,但临床糖尿病患者给予ACTH治疗的疗效与其胰岛素促分泌作用是否相关仍需要进一步研究[13]。国外有研究报道了应用ACTH治疗1例55岁移植肾病的女性患者,其经肾活检证实为肾小球内皮细胞增生,患者给予ACTH治疗4个月后尿蛋白下降了50%,肾功能以及血清白蛋白水平较前都有明显的改善,表明ACTH对移植肾病具有一定的疗效[14]。ACTH对激素抵抗的免疫球蛋白A肾病、系膜增生性肾小球肾炎以及系膜毛细血管性肾小球肾炎有显著治疗作用[15,16,17],也进一步证实了ACTH对非激素依赖肾脏疾病的保护作用。关于系统性红斑狼疮的发病和ACTH水平的相关性研究发现,其与正常对照组差异无统计学意义,但是与ACTH共存于垂体皮质区细胞的β-内啡肽有显著相关性[18]。国内外研究均表明肾脏疾病与ACTH有一定程度的相关性,但仍需进一步的研究。


三、ACTH在儿童肾病中的应用

  自20世纪五六十年代以来,ACTH在临床上被广泛应用于儿童肾脏病的治疗,研究证实在治疗儿童肾病综合征时,不仅具有利尿、缓解蛋白尿以及稳定患儿肾功能的作用,还能降低血清胆固醇和提高血清蛋白水平而且对患儿的血电解质几乎没有任何影响[19]。对ACTH分子机制的研究发现,ACTH不仅可以抑制细胞因子的过度释放,还可以提高受损细胞的活性,对细胞具有一定的保护作用[20]。有关于ACTH治疗不同病理类型的肾病综合征患儿的研究报道,发现应用ACTH治疗2例微小病变肾病的患者(1例经激素加环孢素治疗后复发,1例激素+环孢素微小病变肾病+硫唑嘌呤无效),在连续12周每周2次给予肌肉注射ACTH 1 mg治疗后,1例微小病变肾病患儿在治疗12个月后完全缓解,停药后随访3个月复发,1例无缓解,表明ACTH对微小病变肾病患者疗效欠佳[21]。另有临床前瞻性研究发现,对3例曾经对多种免疫抑制剂治疗耐药的FSGS患儿,给予天然ACTH皮下注射治疗,每周2次,疗程共6个月,结果显示1例FSGS患儿完全缓解,表明ACTH对FSGS患儿疗效显著[22]。对17例隔日使用激素治疗的原发性肾病综合征(primary nephrotics-yndrome,PNS)患儿进行肾上腺皮质功能状态的研究。发现肾病患儿血皮质醇基础值与正常对照组差异无统计学意义,肾病患儿给予ACTH注射后30 min皮质醇均值>497 nmol/L,而对照组10 min即已超过该值,证实隔日使用激素的PNS患儿也会存在肾上腺皮质功能低下,即使评价为肾上腺皮质功能正常的肾病患儿,其对ACTH的快速反应也较弱,达到正常反应的时间延迟[23]。另有研究发现,应用ACTH治疗42例复发的PNS患儿治疗期间有35例患儿(83.3%)未再复发,仅有7例(16.7%)患儿因感染导致频繁复发而治疗无效,证实ACTH对复发的PNS患儿治疗效果肯定,不仅可降低糖皮质激素的使用剂量,还可以减轻或避免肾上腺皮质功能减低[24]。另有研究应用ACTH连续12个月治疗14例频复发肾病综合征患儿的研究中发现,肾上腺皮质储备水平较糖皮质激素维持治疗的对照组升高,且复发率低,证实单纯应用ACTH可减轻频复发肾病综合征患儿长期服用糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用[25]。关于ACTH治疗膜性肾病的研究越来越受到人们的重视。在肾小球足细胞上表达的MC1R蛋白可能在ACTH缓解膜性肾病患儿的蛋白尿上发挥一定作用[26]。在评估ACTH治疗膜性肾病疗效方面,与单纯激素或联合其他免疫抑制剂治疗相比较,长期的ACTH治疗膜性肾病可持久地缓解蛋白尿、稳定肾功能,且不良反应少[27]。以上研究均表明ACTH治疗膜性肾病具有较好的应用前景。此外,肾病综合征的主要表现之一是高脂血症,除了高脂血症的并发症外,研究还发现高脂血症能损伤肾小球足细胞,并伴随有肾小管间质细胞的激活和损伤[28]。ACTH可通过降低肾病综合征患儿的血脂蛋白以及蛋白尿水平,进而改善高脂血症、稳定肾功能[29]。此外,ACTH还可以通过使胆固醇进一步转化为类固醇,为胆固醇提供良好的出路[30]。此外,研究发现ACTH能够有效抑制肿瘤坏死因子-α导致的肾小管上皮细胞变性、细胞核形态异常、刷状缘脱落、细胞扁平以及细胞坏死等病变,ACTH可能通过刺激肾上腺糖皮质激素发挥儿童肾脏的保护作用[31]。研究报道采用ACTH治疗临床表现为遗传性肾病、糖尿病肾病、增生性和非增生性的肾病综合征患儿均获得缓解,认为可能是ACTH诱导的内源性类固醇冲击治疗的作用[32]。此外,ACTH在治疗难治性肾病综合征患儿方面也有很大的优势[33],综上所述,ACTH对临床表现为病理类型不同的肾病综合征患儿均有积极的治疗作用。


四、ACTH的不良反应

  考虑到ACTH治疗的不良反应,其在临床上未广泛使用。ACTH的不良反应主要在过敏反应、感染、高血压和库欣综合征等方面。由于ACTH为肽类,可引起过敏反应,既往国内外报道不多见,主要发生在儿童;感染主要表现为霉菌以及呼吸道的感染,常发生腹泻。此外,由于ACTH具有水钠潴留以及增强血管张力的作用,故其常可诱发轻度的高血压,对于部分高危患者,常可诱发严重的充血性心力衰竭。原发性醛固酮增多症的患者常采用糖皮质激素治疗,给予ACTH治疗后,患者可迅速出现疲劳、显著性高血压和严重头痛等临床表现,严重者甚至发生脑出血,如临床上出现以上表现的患者,需考虑到原发性醛固酮增多症的可能,应及时停用ACTH。ACTH的另一并发症被认为具有导致库欣综合征的作用,有研究发现,ACTH可能通过促进和维持高度重塑的骨骼周围毛细血管网络再生预防甲泼尼龙诱发的股骨头坏死,且随着ACTH剂量的增加,不良反应发生的危险性也增加[34]。ACTH还有可能会导致骨质疏松、消化性溃疡、下丘脑-垂体功能减退、肾上腺皮质功能减退、肥厚性心肌病、脑萎缩、脑水肿、硬膜下积液及硬膜下血肿等不良反应[35]。因此,临床上应用ACTH治疗肾病综合征时要密切观察患儿的不良反应,减少不良反应的发生。


  越来越多的研究证实ACTH在儿童肾脏病中发挥重要的抗蛋白尿和肾脏保护作用,其机制可能与其促进糖皮质激素分泌、降低血脂、免疫调节以及肾脏直接保护作用有关,但其具体机制尚不明确,后续仍需进一步研究以明确ACTH治疗儿童肾脏病的分子机制。


参考文献(略)


文章来源:中华儿科杂志,2019,57(9): 718-721

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
于生友
单位:中国人民解放军东部战区总医院
简介:
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035