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紫杉醇脂质体用于局部晚期子宫颈癌新辅助化疗的疗效及副反应分析
作者:王亚婷[1] 李斌[1] 李晓光[1] 马绍康[1] 张蓉[1] 吴令英[1] 
单位:中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院(国家癌症中心)[1]  
文章号:W139369  
2019/10/19 10:49:20    
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目的  探讨紫杉醇脂质体用于局部晚期子宫颈癌新辅助化疗的疗效及副反应。 方法  收集2008年6月—2016年12月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受紫杉醇联合铂类药物方案新辅助化疗(NACT)后手术治疗的Ⅰb2和Ⅱa2期子宫颈癌患者共265例,其中NACT方案为紫杉醇脂质体联合铂类药物者106例(紫杉醇脂质体组),紫杉醇联合铂类药物者159例(紫杉醇组),回顾性分析两组患者的临床病理特征、疗效及NACT副反应的差异。

目的

  探讨紫杉醇脂质体用于局部晚期子宫颈癌新辅助化疗的疗效及副反应。


方法

  收集2008年6月—2016年12月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受紫杉醇联合铂类药物方案新辅助化疗(NACT)后手术治疗的Ⅰb2和Ⅱa2期子宫颈癌患者共265例,其中NACT方案为紫杉醇脂质体联合铂类药物者106例(紫杉醇脂质体组),紫杉醇联合铂类药物者159例(紫杉醇组),回顾性分析两组患者的临床病理特征、疗效及NACT副反应的差异。


结果

  (1)临床病理特征:紫杉醇脂质体组、紫杉醇组患者的年龄、体质指数、临床分期、病理类型、NACT疗程数、铂类药物种类、有无淋巴脉管间隙浸润(LVSI)、有无淋巴结转移、间质浸润深度、术后辅助治疗分别比较,差异均无统计学意义(P 均>0.05)。(2)疗效:接受NACT 后,紫杉醇脂质体组(106 例)完全缓解15 例,部分缓解75 例,有效率为84.9%(90/106);紫杉醇组(159例)完全缓解21例,部分缓解110例,有效率为82.4%(131/159);两组有效率比较,差异无统计学意义(χ²=0.291,P=0.590)。局部晚期子宫颈癌患者的5年无复发生存(RFS)率及总生存(OS)率分别为85.1%及88.2%;其中,紫杉醇脂质体组与紫杉醇组患者的5年RFS率(分别为85.9%、85.2%)、5年OS率(分别为88.5%、88.7%)分别比较,差异均无统计学意义(P=0.968,P=0.797)。(3)NACT副反应:紫杉醇脂质体组无一例发生过敏反应(0),而紫杉醇组过敏反应的发生率为1.9%(3/159),但两组比较无显著差异(P=0.277);与紫杉醇组比较,紫杉醇脂质体组的神经毒性(分别为15.7%、6.6%)、脱发(分别为79.2%、67.9%)、关节肌肉疼痛(分别为28.9%、17.9%)的发生率均显著降低(P 均<0.05);而两组的血液学毒性、胃肠道反应、肝功能受损的发生率比较均无显著差异(P>0.05)。


结论

  紫杉醇脂质体与普通紫杉醇在局部晚期子宫颈癌NACT中的近期疗效和远期预后相当,但紫杉醇脂质体对于减少神经毒性、关节肌肉疼痛、脱发等副反应的发生有一定帮助。


讨  论

  按照国际相关指南,同步放化疗被认为是局部晚期子宫颈癌的首选治疗方案[10]。但是,一些研究对于NACT后手术治疗作为同步放化疗的替代方法持肯定态度。Gupta等[3]的1项前瞻性研究共纳入633例Ⅰb2~Ⅱb期子宫颈鳞癌患者,发现NACT后手术治疗与同步放化疗的5 年OS 率无显著差异,剔除其中的Ⅱb期患者后,发现两种治疗模式的5年无病生存(disease free survival,DFS)率也无显著差异,支持对于局部晚期子宫颈癌患者采用NACT后手术治疗的方案。另外,Kim等[2]的荟萃分析发现,NACT能提高手术效果,并显著减少术后辅助放疗的比例。除此之外,NACT后手术治疗还能避免卵巢的放射性损伤,并减少同步放化疗的远期并发症,更能够使年轻患者受益。本研究纳入的病例均为局部晚期子宫颈癌患者,NACT后手术治疗的5年RFS率及OS率分别为85.1%及88.2%,高于Gupta等[3]报道的结果,可能与本研究中未纳入Ⅱb期患者有关。Cai等[11]报道了1项关于子宫颈癌NACT后手术治疗的前瞻性研究,结果显示,患者的5年DFS率及OS率分别为83.0%和84.6%,与本研究结果相似。以上研究均证实了NACT对于局部晚期子宫颈癌的治疗效果肯定[12⁃13]。中国的子宫颈癌患者较多,不能保证都在大型的肿瘤中心集中收治,而基层医院受放疗设备的限制,因此,对于局部晚期患者采用NACT后手术治疗较为普遍。


一、紫杉醇脂质体联合铂类药物与紫杉醇联合铂类药物在子宫颈癌NACT中疗效的比较

  子宫颈癌NACT的化疗方案尚无定论,顺铂单药化疗是最早应用于子宫颈癌NACT中的,但文献报道肿瘤缓解率仅19%[14]。随着紫杉醇的应用和推广,紫杉醇与铂类药物的联合化疗方案使得子宫颈癌NACT的疗效得到明显提高,文献报道紫杉醇联合铂类药物方案化疗的有效率为67%~87%[15⁃18],紫杉醇联合铂类药物方案已成为目前临床应用最多的NACT方案。本研究中,采用两种不同剂型的紫杉醇联合铂类药物化疗,紫杉醇脂质体组和紫杉醇组的NACT有效率分别为84.9%和82.4%,紫杉醇脂质体组略高,但未达到有统计学意义。Li等[18]的研究中,采用紫杉醇脂质体与顺铂联合化疗,对于局部晚期子宫颈癌NACT的有效率为86.1%,与本研究结果类似。作为紫杉醇药物的新型制剂,紫杉醇脂质体的药物说明书显示其适应证和用法与普通紫杉醇相同,但紫杉醇脂质体与卡铂或顺铂联合并不能视为标准的紫杉醇+顺铂(TC)或紫杉醇+卡铂(TP)方案。尽管目前的研究提示,铂类药物联合紫杉醇脂质体与联合紫杉醇的效果相当,但其应用于子宫颈癌NACT的疗效有待大宗病例研究的进一步证实。


  在动物实验中,已有研究证实,紫杉醇脂质体比普通紫杉醇有更好的抗肿瘤效果[19]。在肿瘤患者体内的药代动力学也显示,紫杉醇脂质体具有迅速分布、缓慢消除的特点,从而使得更多的药物进入肿瘤组织内并延长其滞留时间,有利于发挥抗肿瘤效果[20]。但紫杉醇脂质体在非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验中的结果显示,紫杉醇脂质体与普通紫杉醇的疗效比较无显著差异[21]。对于乳腺癌、胃癌及卵巢上皮性癌的前瞻性临床研究也显示,紫杉醇脂质体与普通紫杉醇的疗效相当[5⁃6,22]。分析原因,Sabnani等[23]认为,脂质体载体可能与肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用,免疫反应抑制了脂质体载体输送药物进入肿瘤细胞,从而影响了其疗效。也有学者认为,脂质体载体改变了药物本身的药代动力学,使其无法达到效果更优[24]。Petersen等[24]对脂质体多柔比星的荟萃分析发现,虽然在前期的体外及体内实验中脂质体多柔比星能发挥较好的抗肿瘤效果,但对于提高肿瘤缓解率、改善患者生存方面的效果有限。本研究结果显示,紫杉醇脂质体用于局部晚期子宫颈癌NACT,并不能显著提高有效率和患者生存率,但其疗效也并不低于普通紫杉醇。


二、紫杉醇脂质体联合铂类药物与紫杉醇联合

  铂类药物在子宫颈癌NACT中副反应的比较对于化疗药物来说,在保证疗效的同时减少毒性反应也是非常重要的。常用的普通紫杉醇,具有严重过敏反应的发生风险,影响临床治疗的安全性。过敏反应的原因在于普通紫杉醇采用聚氧乙基蓖麻油及无水乙醇作为溶剂,这些溶剂在人体内降解时释放组织胺,激活补体,导致不同程度的急性过敏反应的发生[25]。有文献报道,尽管在输注紫杉醇前进行了抗组胺药物及皮质醇激素等抗过敏预处理,仍有约10%的患者在化疗过程中出现过敏反应[25⁃26]。而采用脂质体制剂则可以解决这些问题。脂质体是由磷脂双分子层构成的类脂小球,作为载体包裹化疗药物分子,溶解性好,可有效减少严重过敏反应的发生[4]。陈强等[5]在非小细胞肺癌及乳腺癌的前瞻性研究中发现,紫杉醇脂质体的过敏反应发生率为1.6%,而普通紫杉醇为9.4%。本研究中,紫杉醇脂质体组无一例过敏反应发生。显示了紫杉醇脂质体在减少患者过敏反应发生、增加治疗安全性方面具有一定优势。普通紫杉醇还有明显的脱发、神经毒性、骨关节肌肉疼痛的副反应,严重影响患者的生命质量。本研究发现,采用紫杉醇脂质体可以有效减少上述3种毒副反应的发生。在脱发反应方面,本研究中紫杉醇脂质体组患者的脱发发生率为67.9%,较普通紫杉醇组的79.2%明显减少;而Angioli等[16]所报道的紫杉醇联合卡铂方案化疗的脱发率达到了91.3%。关节肌肉疼痛方面,陈强等[5]的针对非小细胞肺癌及乳腺癌化疗的研究中,紫杉醇脂质体较普通紫杉醇关节肌肉疼痛发生率显著降低。Zeng等[27]报道的1项针对中晚期子宫颈癌辅助化疗的研究中,紫杉醇脂质体也有类似的优点,与本研究结果相同。此外,本研究还发现,紫杉醇脂质体组较紫杉醇组神经毒性的发生率明显降低,这一差异同类文献中少有报道。本研究为回顾性研究,化疗方案中采用的顺铂、卡铂和奈达铂不同铂类药物,这些药物也具有不同程度的以上毒性。但是本研究中两组中联合的铂类药物种类的比例平衡,因此,不会对上述结论造成影响。化疗药物更换载体后会减少一些特殊的毒副反应,如脂质体多柔比星得益于这种脂质体载体,显著降低了心脏毒性的发生率[28]。所以,本研究中紫杉醇脂质体的毒副反应减轻,且无心脏毒副反应发生,也可能受益于新型药物载体的应用。


  紫杉醇脂质体的疗效尚未被大宗病例的随机对照前瞻性研究证实。本研究将以往8年间紫杉醇脂质体与铂类药物联合行局部晚期子宫颈癌NACT 的全部病例进行回顾性总结,临床资料完整,随诊时间长,并与同期应用紫杉醇的病例进行比较,具有一定的参考价值。但回顾性研究本身受多种原因影响,且NACT仅为影响局部晚期子宫颈癌预后的1个方面。今后,需要在此基础上继续开展前瞻性研究来证实紫杉醇脂质体的临床效果。


参考文献:略


选自:中华妇产科杂志2019 年9月第54 卷第9期


文章来源:妇产科空间

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李斌
单位:中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院(国家癌症中心)
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