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肺栓塞:从急性期的随访到慢性期的管理
作者:陈纯娟[1] 张曹进[2] 
单位:汕头大学医学院第一附属医院[1] 广东省人民医院[2]  
文章号:W139430  
2019/10/21 22:55:04    
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  肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是来自全身静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支,引起肺循环和呼吸功能障碍的临床综合征。肺栓塞的栓子包括血栓、脂肪、羊水、空气、瘤栓和感染性栓子等,其中绝大多数为血栓,也称为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE急性期的病理生理改变取决于肺动脉内血栓在纤溶系统作用下溶解、移位、机化和血流再通的结果,而患者的基础心肺功能和神经体液反应对发病过程也有重要影响。

  肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是来自全身静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支,引起肺循环和呼吸功能障碍的临床综合征。肺栓塞的栓子包括血栓、脂肪、羊水、空气、瘤栓和感染性栓子等,其中绝大多数为血栓,也称为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE急性期的病理生理改变取决于肺动脉内血栓在纤溶系统作用下溶解、移位、机化和血流再通的结果,而患者的基础心肺功能和神经体液反应对发病过程也有重要影响。大多数急性PTE是可以治疗的,通过缩小或消除肺动脉和深静脉血栓,缓解栓塞导致的心肺功能紊乱,帮助患者渡过危险期,预防血栓栓塞后综合征和PTE复发。但是,由急性PTE进展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonar hypertension,CTEPH)的情况较少,约在5%以下【1】。CTEPH是由于血栓不能完全溶解,或者深静脉血栓反复脱落继发反复多次栓塞肺动脉,从而出现血栓机化、肺动脉内膜慢性炎症并增厚,发展为慢性肺栓塞,最终导致肺动脉压力增高和肺的通气/血流灌注失衡,进一步发展为呼吸功能不全、低氧血症、右心功能衰竭和死亡,是PTE的一种特殊类型,也是肺高压(pulmonary hypertension ,PH)的常见类型。世界卫生组织将CTEPH列为肺高压分类中的第四大类。该病预后差,如无有效的干预,明确诊断时平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)>40 mmHg患者的5年生存为30%;而mPAP>50mmHg时,5年生存率仅为10%【2】。高昂的治疗费用以及高死亡率对社会造成严重负担,CTEPH是PH患者中唯一有可能治愈的【3】,不幸的是该疾病往往被临床忽视或误诊以及延迟诊断,使得患者失去了最佳治疗的时间,目前缺乏国人有关CTEPH的发病率及自然病程等临床流行病学数据。因此,我们应该尽快提高对CTEPH的认识,提高临床诊疗水平,并给予个体化治理措施意义重大。


(1) CTEPH的定义及流行病学和发病机制

  CTEPH确切的发病率并不清楚,现有登记数据显示,该疾病影响约3-30人/百万人口【11】,男女发病率大致相等,平均发病年龄在生命的第六个十年(中位年龄63岁)。CTEPH的流行病学具有明显的区域性差异,一项欧洲和加拿大的国际性注册研究显示,75%的CTEPH患者先前有急性肺动脉栓塞(acute pulmonary embolism,  APE)病史;而在日本,仅有15%-33%的CTEPH患者有APE病史,且女性患者占80%【12-14】。国内关于CTEPH的流行病学资料匮乏,CTEPH占中国医学科学院阜外心血管病医院心内科住院患者的0.34% ,占肺栓塞的63.15%【15】。流行病学的差异可能是由于所研究的人群、CETPH的筛查方法、以及随访时间的差异所造成的。CTEPH的流行病学仍需更多前瞻性的调查研究明确。


  目前CTEPH确切的发病机制并不清楚,病理生理过程以“双室学说”为主 【16】,即血栓栓塞和肺血管重塑共同作用的结果。血管阻塞和血管重塑协同作用使肺动脉压力进一步升高,多种继发出现的因素如血管生成缺陷、纤溶受损和内皮细胞功能障碍维持并加重这一过程,使全肺阻力进一步升高,右心负荷加重导致右心功能衰竭。肺血管的病理性改变不仅出现在受血凝块影响的大血管中,也同时出现在远端的肺小动脉【10】。

 

(2)急性肺栓塞后的CTEPH发病及危险因素


一、急性肺栓塞及慢性血栓栓塞性疾病后的CTEPH发病

  部分急性肺栓塞患者,尽管有给予持续的抗凝治疗,治疗期间也未出现新的症状或急性事件,数月或数年后,仍发展为CTEPH【4】。Guerin L等对初次诊断的146例APE患者进行随访,8名患者(5.4%)在随访中被怀疑CTEPH(随访中位数,26个月),其中7例患者通过右心导管确诊【5】。Yang S对614例首次诊断的APE患者进行5年内的连续随访(随访中位数,3.3年),10例患者随后发展为CTEPH,1年的累积发病率为0.8%,2年的累积发病率为1.3%,3年累积发病率为1.7%,3年后未再有患者发展为CTEPH【6】。尽管目前已提出多种病理生理机制来解释CTEPH发生发展,但是对于为什么仅小部分急性肺栓塞患者发展为CTEPH仍存在疑问,目前也没有足够的证据建议对急性PE患者进行CTEPH筛查【4】。APE患者出现下肢静脉曲张史,初次诊断PE时肺动脉收缩压>50 mmHg、中危PE患者、 3月后CT阻塞指数>30%与CTEPH的风险增加有关【6】。


  临床发现一些患者,特别是完全性单支血管阻塞的患者,与CTEPH具有类似的症状如运动性呼吸困难,肺通气/灌注(ventilation/perfusion,V/Q)显像也表现为灌注缺损,但这类患者的肺动脉压力在静息状态下正常,运动性右心导管检查提示mPAP/CO斜率>3 mmHg·L−1·min。目前没有合适的术语来描述这种慢性血栓栓塞性疾病(Chronic thromboembolic disease,CTED),但这些患者也应该考虑是否存在CTEPH并做相应的处理。传统观点认为,CTEPH是深静脉血栓形成和肺动脉栓塞自然病程的延续,是因APE的血栓未能及时完全溶解、反复发生血栓栓塞、血栓机化阻塞肺血管床,导致肺动脉压力升高。而近几年的一些研究结果对此观点提出了质疑:(1)深静脉血栓形成的危险因素并不增加CTEPH发生的风险;(2)流行病学研究提示,APE后,0.5%-8.8%的患者发生了CTEPH,而不是所有或大部分肺动脉栓塞的患者都进展为 CTEPH【7】; (3)有研究发现在堵塞段/非堵塞段远端的肌性动脉可见内膜增生、中膜平滑肌增殖以及管丛样改变,而这些病理改变与动脉性肺动脉高压,尤其是特发性肺动脉高压类似 ;(4)用血栓栓塞的方法未能成功制备CTEPH的动物模型【8】;(5)肺血管床阻塞的程度往往与肺动脉压力的改变不一致,且在没有反复发生栓塞的情况下、肺动脉高压仍呈进行性发展【9】。因此,APE和CTEPH的关系仍有待进一步研究。CTED的自然病程目前并不清楚,也没有证据表明CTED会演变为CTEPH。目前,CTED患者是一个需要症状缓解,又需要对其疾病有更好认识的群体,CETPH的治疗指南也不适用于CTED【10】。

 

二、CTEPH的危险因素

  目前已知的CTEPH危险因素包括【6,17】:1、既往静脉血栓栓塞 2、APE史:尤其是复发性肺栓塞,大面积肺栓塞和特发性肺栓塞3、遗传性高凝状态:r VIII 因子水平升高,抗心磷脂抗体阳性,V因子leiden突变 4、脾切除术后 5、甲状腺功能减退 6、炎症性疾病(如骨髓炎、炎症性肠病)、恶性肿瘤病史 7、脑室心房分流手术后、起搏器植入术后。目前没有证据表明抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏和CTEPH相关。另外,凝血酶原基因突变的患者在本病没有更高的发生率。但最近的一些研究表明可能存在遗传易感性,已发现家族性CTEPH【18】,CTEPH患者BMPR2突变已被发现【19】,Xi Q等发现,CTEPH患者具有较高的PH-相关性基因突变频率【20】。李广辉等利用基因表达谱芯片筛选出来的差异基因涉及炎症反应、细胞黏附、血栓形成、平滑肌增殖、血管生成等。


三、CTEPH的诊断标准

  CTEPH的诊断需满足以下3条:1、至少已行3个月的有效抗凝治疗以除外亚急性肺栓塞;2、肺通气灌注扫描显示至少一个肺段灌注缺损,或多层螺旋CTPA、磁共振成像或直接肺血管造影等检査发现CTEPH的特异性征象,如环状狭窄、网格征/缝隙征和动脉闭塞;3、右心导管测定肺循环血流动力学指标符合PH诊断标准[mPAP≥25 mmHg(1mmHg=0.133kPa)、肺小动脉楔压≤15 mmHg)]。

 

(3)急性肺栓塞后的随访管理及个体化诊断、治疗


一、随访管理

  典型的CTEPH患者表现为逐渐加重的劳累性呼吸困难、咯血、伴或不伴有疲劳、心悸、晕厥、水肿等右心衰竭症状。从急性事件的发生到临床上出现CTEPH的症状可以持续几个月到几年的时间。但是有>63%的患者并无急性肺栓塞的病史,对于这些患者,不断加重的劳累时呼吸困难、快速衰竭、易疲劳是最常见的症状,而且临床病程通常不能与其他原因的重度肺动脉高压相区分,特别是特发性肺动脉高压。CTEPH体征并无特异性,肩胛区收缩期杂音往往提示肺动脉阻塞性疾病。由于CTEPH临床症状和体征缺乏特异性,目前的诊断和治疗很大程度上依赖于影像学检查。

 

  3.1 超声心动图(ultrasonic cardiogram,UCG)

  UCG是在最初怀疑肺动脉高压时最常用的检查方面,可敏感的探测肺动脉压力以及右心功能异常,表现为肺动脉压力升高、右心房和/或右心室扩张肥大、右心室收缩功能异常、三尖瓣反流、室间隔左移并与左室后壁同向运动,左心缩小等,但这些异常表现对CTEPH诊断的特异性不高。UCG不能直接诊断CTEPH,但该检查方法简单、无创、费用低及无电离辐射,可作为临床怀疑CTEPH患者首选的筛查手段,并可作为肺动脉内膜剥脱术术后随访的首选检查方法。


  3.2  V/Q显像

  V/Q显像仍是目前CTEPH筛查的首选影像学检查方法。CTEPH的典型表现为双侧多肺段或肺叶的灌注缺损,而其他类型肺动脉高压通常表现为正常或呈斑片状的亚段灌注缺损。正常V/Q显像有效排除CTEPH(敏感性90%-100%,特异性94-100%)【21,22】。但阳性结果不具有特异性,任何可引起肺血流灌注障碍的疾病都可呈现类似的灌注缺损,以下疾病在行V/Q显像时常提示肺灌注相对通气受损,在诊断PTEPH时需进行重点鉴别,如急性PE、肺动脉原位肿瘤、大动脉炎、纤维纵膈炎、肿瘤压迫、先天性肺动脉狭窄、静脉闭塞性疾病等。


  3.3 CT肺动脉成像(computed tomography pulmonary angiogram,CTPA)

  CTPA是目前临床首选的CTEPH检查方法,能够多角度显示肺血管的结构,直接观察栓子的大小、形态、位置,同时可以排除其他疾病所致的肺动脉狭窄,如肺部肿瘤等。CTPA有助于评估CTEPH的严重程度以及判断预后。CTPA图像所示的栓子阻塞的位置及程度是评估手术可行性的重要依据,位于肺段以上的栓塞可手术处理,而周围性栓塞以及广泛的小动脉栓塞多无法手术治疗。常规CTPA空间分辨率较低,对于肺动脉远端分支血管栓塞检出能力有限。近年来新出现CT技术,包括双能CT(dual energy CT, DECT)、ECG-门控区域探测CT(ADCT)、锥束CT、增强磁共振肺动脉造影在明确肺血管细节方面同样具有价值,同时解决了外周性肺栓塞检出率低的难题【3,10】。目前这些影像技术仅在专科中心有开展。


  3.4有创检查

  包括肺动脉造影、右心导管检查术及纤维血管镜等。肺动脉造影是传统确诊CTEPH的“金标准”,且可评估手术的可行性及术后恢复情况,因是有创性检查,目前仅用于CTPA及V/Q显像均无法明确诊断CTEPH或需手术治疗时与右心导管检查术联合进行,可排除肺静脉高压。右心导管检查仍是确诊CTEPH的金标准,可了解患者血流动力学受损情况,并评估患者是否具备肺动脉内膜剥脱术(PEA)的治疗指征。纤维血管镜是一种微创检查方法,可获得血管内膜及血流情况的立体实时彩色图像,CTEPH镜下可见血管内壁粗糙、内膜斑块、管腔内条索或网状纤维、隧道样改变或部分再通,目前主要用于CTEPH患者的术前评估。


  综上可知,UCG可提示早期肺动脉高压、评价右心室功能,有助于预后判断及术后随访。对UCG考虑不能除外肺动脉高压的患者,需完善影像学检查协助判断CTEPH 的可能性。首选的影像学检查手段为V/Q 显像,如V/Q 检查阴性,可基本排除CTEPH。CTPA 对CTEPH 的栓塞病变部位、阻塞程度、右心结构功能评估等有较高价值,同时对于鉴别肺血管外病变有重要作用。但由于CTPA 对段以下为主的栓塞性病变敏感性较差,因此,阴性不能完全排除CTEPH 诊断。DECT的应用提高了CTEPH的检出率,在CTEPH的应用中有很好的前景,RHC是确诊CTEPH的金标准,可用于血流动力学及术前评估。合理运用这些技术对于CTEPH的诊断、病情评估及术后随访具有非常重要的价值。


二、CTEPH的治疗

  CTEPH一旦确诊,应尽早就诊于有经验的中心接受治疗以获取最大利益。CTEPH治疗主要包括药物治疗、肺动脉内膜剥脱术、经皮球囊肺动脉成形术及肺移植或心肺联合移植等【10】。


  1.基础治疗

  CTEPH患者确诊后需接受终生抗凝治疗,以预防栓塞再发或原位血栓延伸,目前CTEPH抗凝治疗建议主要来自于复发性肺动脉栓塞的抗凝推荐,缺乏临床随机对照试验的可靠证据。维生素K拮抗剂-华法林仍被认为是CTEPH的标准抗凝治疗方案,新型口服抗凝药物(NOACs)的安全性和有效性缺乏系统性研究数据,临床上可根据患者风险/收益评估、或者在维生素K拮抗剂治疗效果欠佳时,可考虑改用NOACs【23】。其他治疗措施包括家庭氧疗、利尿治疗及康复治疗等。


  2.肺动脉内膜剥脱术(Pulmonary endarterectomy,PEA)

  PEA术的目的是剥离血管中血栓及机化内膜,解除管腔狭窄梗阻,恢复肺灌注、减轻右室后负荷。CTEPH是唯一可通过PEA达到治愈效果的肺动脉高压类型,推荐对所有确诊CTEPH患者首先进行肺动脉内膜剥脱术可行性评估,但并非所有CETPH患者都适合进行手术治疗【12】。多数患者术后可有血流动力学、心功能及活动耐量的明显改善。2004年美国胸科医师学会推荐PEA手术适应症:①心功能NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级;②术前肺血管阻力(PVR)高于 300 dyn·s·cm-5;③近端机化血栓(包括肺动脉主干、叶及段以上肺动脉);④无严重并发疾病。国际肺高压协会强调,对于即使被认定不可手术的CTEPH患者,还需要到第二家有PEA手术经验的中心进行可否手术的二次评估。来自法国的一项研究表明,手术前肺血管阻力与术后的死亡率呈线性关系。PEA术后早期主要的并发症是再灌注肺水肿(reperfusion pulmonary edema, RPE),发生率约10-40%。首选处理措施为机械通气、其他包括使用激素、体外膜肺支持、保持液体平衡以及避免使用正性肌力药物等。术后残存肺动脉高压已经被证实为最重要的预示死亡指征。手术后肺血管阻力仍 > 500dyn·S·cm 的患者死亡率为 30.6%,<500dyn·s·cm-5的死亡率为0.9%【24】。现有数据显示,PEA术后1/3患者存在持续性PH,其发生与内膜剥脱不完全、远端血栓栓塞和微血管病变有关,这类患者可获益于靶向药物和球囊肺动脉成形术。


  3.经皮球囊肺动脉成形术(ballon pulmonary angioplasty,BPA)

  BPA治疗适用于手术耐受性差,或血栓位于远端手术不可及的部位,或患者拒绝手术等情况,对于局限性狭窄的患者效果尤佳。目前研究证实,BPA 可使患者 mPAP下降约 10 ~ 20mmHg【25】,缓解患者的症状及血流动力学指标,达到一定程度改善生活质量的目的。然而在中央型CTEPH患者中BPA术并不能代替PEA,因为可能引发致命性的RPE。RPE也是BPA的致死性并发症,这也可能是BPA长期没有被广泛接受的原因。日本专家使用血管内超声测量肺动脉内径,并由此选择合适的扩张球囊,同时每一次BPA只限制在一个区域,分多次进行,这些都是减少并发症的关键。肺动脉破裂是BPA的另一常见并发症,小球囊结合血管内超声和光学相干断层显像可使肺血管清晰成像、准确定位靶血管、降低RPE、肺血管破裂的风险。长期随访结果显示,目前改良经皮肺动脉球囊扩张治疗后5年生存率可达95%以上【18】。


  4.靶向药物治疗

  目前靶向药物主要适用于以下四种情况:1、PEA术后肺动脉高压 2、远端血栓不适合PEA 3、有PEA禁忌症或者患者拒绝PEA; 4、作为PEA桥接治疗。靶向药物在改善患者心功能分级、提高6分钟步行距离、降低肺动脉压力和肺血管阻力等方面已有多项大规模临床研究证实。但是目前对于靶向药物时机选择仍存在争议。靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂、前列环素、磷酸二酯酶-5受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂等。可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂是目前唯一获得美国FDA批准,且被最新指南推荐用于治疗CTEPH的靶向药物。


  5.肺移植/心肺联合移植

  上述治疗后仍存在持续性/复发性PH者才考虑肺移植或心肺联合移植。肺移植术后需长期免疫抑制治疗,患者容易合并感染及恶性疾病,而且手术可能因免疫排斥反应而告失败,高额费用、供体来源及术后长期生存率并不理想等多因素影响,目前该治疗方案数据较少。陈静瑜【26】等对2012年1月至2016年6月6例接受肺移植治疗的慢性栓塞性肺动脉高压受者的临床资料进行回顾性分析,该6例肺移植患者术后氧合指数、肺动脉收缩压/舒张压/平均压、中心静脉压均下降。最终5例受者康复出院,随访至今,心肺功能良好,长期生活质量佳。1例受者术后3d出现休克、多器官功能衰竭而死亡。可见,肺移植能够有效治疗慢性栓塞性肺动脉高压,但受者术后远期的存活情况还需进一步观察。


  CTEPH是一种自然预后极差的疾病,临床医生应提高对CTEPH的认知:对于劳力性呼吸困难或右心衰竭表现者尽量明确病因;对于肺栓塞患者在积极的规范化治疗的同时要做好随访;对于所有诊断为CTEPH的患者都应积极地进行多学科评价 ,评估患者能否手术治疗,PEA术仍是无法替代的首选方案,对于即使被认定不可手术的CTEPH患者,还需要到第二家有PEA手术经验的中心进行可否手术的二次评估。目前BPA为不能行PEA术及PEA术后持续肺动脉高压患者带来获益。药物治疗,特别是靶向药物给患者带来了希望,肺移植或心肺联合移植可做为终末期患者的选择。

              

参考文献:略

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作者简介
张曹进
单位:广东省人民医院
简介:  广东省人民医院、广东省医学科学院、广东省心血管病研究所心内科主任医师、硕士研究生导师,   中
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