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全身麻醉药诱导的发育期神经毒性的干预措施
作者:陈亚飞[1] 赵玉华[1] 鲁莉娟[1] 尚学栋[1] 周立君[1] 韩雪萍[1] 
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)[1]  
文章号:W139574  
2019/10/28 15:46:37    
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  由于生育政策的调整,新生儿数量剧增,同时高龄产妇的构成比上升,继而引起我国早产儿及新生儿畸形数量增加,其中许多新生儿或婴幼儿都需要经过复杂的外科手术或其他干预措施才得以生存。然而外科手术或各项检查都要经过麻醉药物进行全身麻醉或者镇静才得以进行,而各类麻醉药物均对发育期大脑中枢神经系统造成损伤。   已经有大量基础研究表明在大脑发育的重要阶段,使用麻醉药物进行全身麻醉或者是镇静都会造成发育期神经毒性。

  由于生育政策的调整,新生儿数量剧增,同时高龄产妇的构成比上升,继而引起我国早产儿及新生儿畸形数量增加,其中许多新生儿或婴幼儿都需要经过复杂的外科手术或其他干预措施才得以生存。然而外科手术或各项检查都要经过麻醉药物进行全身麻醉或者镇静才得以进行,而各类麻醉药物均对发育期大脑中枢神经系统造成损伤。


  已经有大量基础研究表明在大脑发育的重要阶段,使用麻醉药物进行全身麻醉或者是镇静都会造成发育期神经毒性。因此迫切需要采取相应的措施来有效减轻全身麻醉药物导致的发育期神经毒性,本文对全身麻醉药诱导的发育期神经毒性的防治措施进行综述,旨在为新生儿、婴幼儿麻醉提供理论依据和参考。


1.肉碱家族


1.1左旋肉碱(L-camitine,LC)


  LC是L--赖氨酸衍生物,其主要作用是将长链脂肪酸从胞质中转移至线粒体内进行B一氧化循环并中和毒性产物酰基辅酶A,由于其能透过血脑屏障,抑制细胞超氧化物及自由基的过量产生,从而达到保护神经细胞结构和功能的目的。Zou等研究表明LC通过预防凋亡抑制基因Bcl-xl表达的减少以及抑制促凋亡酶半胱氨酸一天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteine containing aspartate specific protease,caspase)-3的表达,从而阻止神经细胞损伤。Liu等发现LC可以有效减少七氟醚诱导的神经细胞凋亡(利用18F标记的对氟苯甲醛作为凋亡细胞分子探针)。


1.2乙酰左旋肉碱


  乙酰左旋肉碱是肉碱家族的一种天然衍生物,可在体内合成或通过饮食获得。以往研究表明其可通过减轻氧化应激,减少与凋亡相关的caspase-3表达,从而减轻氯胺酮和丙泊酚诱导的神经损伤。


2.维生素


2.1维生素C


  维生素C又称抗坏血酸,是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物。Xu等研究发现维生素C通过减少各种麻醉药物引起的caspase-3激活和S100β蛋白(生理浓度的S100β蛋白具有神经营养作用,高浓度的S100β蛋白具有神经毒性,S100β的过表达将增加大脑对缺血/缺氧的易感性,导致神经元的凋亡)的过度增高,从而抑制细胞凋亡,对神经细胞产生保护作用。


2.2维生素D3


  有研究表明预注维生素D3和活性依赖性神经保护蛋白肽片段NAPVSIPQ均可防止氯胺酮导致的神经细胞凋亡。维生素D3诱导钙结合蛋白(calcium-binding protein,CaBP)表达并增强神经营养因子(nerve growth factor,NGF)的作用,CaBP和NGF都能稳定细胞内Ca2+,减轻钙依赖性细胞凋亡途径,同时维生素D3又可以减少氯胺酮导致的easpase-3的激活。


2.3芦丁(维生素P)


  芦丁可减少七氟醚和丙泊酚引起的caspase-3激活和S100p的过度增高,从而抑制细胞凋亡,对神经细胞产生保护作用。


3. α2肾上腺素受体激动剂


3.1 可乐定


  可乐定是α2肾上腺素受体激动剂,有研究指出,其通过抑制线粒体依赖性细胞凋亡途径进而消除氯胺酮引起的神经退行性病变。


3.2右美托咪定


  右美托咪定是α2肾上腺素受体激动剂,α2:α1=1 620:1,与α2肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍。可改善缺氧/缺血性动物损伤的神经功能,抑制caspase-3表达,同时可以改善异氟醚引起的长时程记忆损伤,还有研究称其可以提高因使用异氟醚导致的抗凋亡基因Bcl-2表达的减少和蛋白激酶R样内质网激酶的表达,从而缓解神经凋亡。


4.中草药


4.1姜黄素


  姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物根茎中提取的二酮类化合物,具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。Ji等的研究得出预注姜黄素可以防止七氟醚造成的认知损伤,其作用主要通过3个方面:①减少caspase-3的活化;②降低氧化应激;③减少七氟醚导致的大脑中促炎介质的产生。


4.2夹竹桃麻素


  夹竹桃麻素是还原型辅酶Ⅱ氧化酶抑制剂,研究表明夹竹桃麻素减少新生小鼠暴露在七氟醚时大脑的细胞凋亡和细胞色素C浓度,维持长时程记忆,保护新生小鼠不受麻醉剂导致的认知功能障碍。


4.3麝香酮


  麝香酮是从鹿科动物林麝或原麝成熟雄体香囊中提取的活性成分之一。石永勇等研究指出,麝香酮对氯胺酮引起的发育期神经损伤具有保护作用。


4.4白藜芦醇


  白藜芦醇是多酚类化合物,主要来源于花生、葡萄、虎杖、桑椹等植物,具有抗氧化、抗衰老和心血管保护的价值,研究表明白藜芦醇可以通过抑制easpase-3的活化,下调Bax/Bcl-2(凋亡促进基因和凋亡抑制基因)的比例,降低七氟醚诱导的B淀粉样蛋白的增加,对神经细胞产生保护作用。


5.细胞周期相关酶抑制剂


5.1细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)抑制剂Roscovitine


  以往研究表明异氟醚诱导的神经毒性是由于其作用于内质网三磷酸肌醇,导致细胞内Ca2+浓度升高,通过钙蛋白酶使p35裂解为p25,p25与CDK5结合,激活肌细胞增强因子2,从而导致神经元凋亡。Roscovitine可阻止这一信号通路激活,从而减少神经细胞的凋亡。


5.2丁酸钠


  丁酸钠是去乙酰酶抑制剂,能够提高组蛋白乙酰化水平。研究发现,七氟醚暴露下的大鼠,海马的树突棘密度降低,脑源性神经营养因子、c-fos蛋白、微管相关蛋白2、突触蛋白1、突触后密度蛋白95、环磷腺苷效应元件结合蛋白和组蛋白H3、H4的乙酰化均降低。而在丁酸钠处理的小鼠中,并未出现上述改变n51。由此可以得出,丁酸钠可以减轻七氟醚导致的发育期神经的副作用。


6.其他类型药物


6.1 p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin,p75NTR)抑制剂


  p75NTR是低亲和力的神经营养因子受体,异氟醚可以作用于p75NTR,激活RhoA蛋白,从而导致细胞骨架解聚,细胞凋亡。而预注p75NTR抑制剂TAT-Pep5和RhoA蛋白抑制剂Jasplakinolide可有效防止神经细胞凋亡。


6.2 AMN082


  AMN082是谷氨酸受体亚型7的激动剂,有研究表明预注AMN082可以防止七氟醚诱导时导致的Bcl-2表达减少和Bax、caspase-3的激活,从而阻止神经细胞凋亡。


6.3普拉克索


  普拉克索是氨基苯并噻唑衍生物,同时也是一种高选择性的多巴胺受体激动剂,可以维持线粒体的完整性,防止麻醉剂诱导的线粒体和神经损伤,从而预防认知障碍的发生。


6.4 CX546


  已知CX546是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(ampakines,AMPA)受体激动剂,研究表明其可以改善由麻醉剂导致的各种突触缺陷,防止NMDA受体和AMPA受体亚基的表达减少,在麻醉后恢复期使用可以有效减少发育早期麻醉剂的副作用。


6.5 17β-雌二醇


  Ramezani等研究表明,17β-雌二醇通过抑制乙醇诱导的大鼠幼崽小脑脂质过氧化,恢复抗氧化剂的水平,改善乙醇造成的运动缺陷。


6.6促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)


  EPO是由肾和肝分泌的一种激素样物质,能促进红细胞生成。Pellegrini等通过TUNEL和caspase-3检测,以及Bax的表达测定,发现EPO可以减轻七氟醚诱导的发育期神经细胞凋亡,并且可以上调NGF和脑源性神经营养因子的表达,加速受损神经细胞修复。


6.7褪黑素


  人体褪黑素主要在松果体内合成,具有调节生物节律、改善睡眠、免疫调节、抗氧化和抑制肿瘤的功能。Yon等旧纠发现其抑制麻醉剂导致的发育期神经毒性主要通过改善线粒体稳态,稳定线粒体内膜从而抑制线粒体依赖性细胞凋亡途径,上调Bcl-xl的表达,减少细胞色素C释放入细胞质同时减少easpase-3激活。


6.8米诺环素


  米诺环素是能透过血脑屏障的抗生素,有研究指出米诺环素能够减轻异氟醚诱导的发育期神经元毒性,降低细胞内Ca2+浓度,稳定线粒体膜,降低细胞色素C的表达,从而保护神经元。


6.9氢气


  Yonamine等研究得出,复合氢气的七氟醚可将神经凋亡水平降低,同时避免长时程记忆损伤和行为异常,减少七氟醚麻醉时诱导的caspase-3的激活和氧化应激反应。


6.10氙气


  氙气是一种新型吸人型麻醉药,氙气预处理可以通过抑制caspase-3的激活,减弱异氟醚和一氧化二氮诱导的神经凋亡。


6.11氯化锂


  锂是一种广泛应用于躁狂患者的情绪稳定剂,对脑血管意外、帕金森病和脊髓损伤等多种神经系统疾病有神经保护的作用。Straiko等研究认为,氯化锂促进细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)磷酸化,减少caspase-3激活,有效预防丙泊酚和氯胺酮诱导的神经细胞凋亡。Tao等的研究还发现异氟醚可以导致糖原合成酶激酶3的过度激活,其过度激活可以造成神经细胞凋亡,而氯化锂可以抑制其过度表达。


6.12ω-3多不饱和脂肪酸


  ω-3多不饱和脂肪酸是指从鱼油中提取的活性物质,其是脑神经细胞膜的重要组成部分,能调节多种神经递质的传递过程,降低神经元氧化应激和凋亡水平,减轻七氟醚诱导的caspase-3激活,改善七氟醚暴露后神经认知功能的损伤。


7.非药物性保护措施


  环境丰富化是指增加刺激、提供选择满足动物物种特定需求以改善动物的机体和心理福利的所有环境改善措施。在动物实验中,多项研究提示环境丰富化可以减轻七氟醚诱导的IL-6、肿瘤坏死因子和caspase-3的增加,从而减少神经细胞的凋亡,改善麻醉后认知功能损伤旧引。由于目前麻醉药发育期神经毒性的研究有很多局限性,基础研究很难发展至临床实践。最近Sun等进行了2009年5月一2015年4月期间105对同胞匹配队列研究,对七氟醚暴露之后儿童期进行神经认知功能的评估,发现暴露组与非暴露组相比,儿童期IQ值差异无统计学意义,同时指出其长期认知功能是否有损害没有确切结论。


  笔者认为,目前所有研究还仅仅局限于动物实验阶段,距离临床运用还需大量的临床研究,在诸多机制不明确的情况下,应尽量减少婴幼儿麻醉药暴露时间,并采取相应的保护措施,以期将其影响降至最低。


  来源:陈亚飞,赵玉华,鲁莉娟, 等.全身麻醉药诱导的发育期神经毒性的干预措施[J].国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(6):563-567.

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作者简介
陈亚飞
单位:郑州大学第一附属医院(郑州大学第一临床学院、河南医科大学第一附属医院)
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