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重视心房颤动能量代谢障碍机制研究
作者:肖宜超[1] 周胜华[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]  
文章号:W139620  
2019/10/31 20:28:14    
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  心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常,可致脑血管意外和心力衰竭等并发症,增加患者致残率和致死率。房颤机制尚未完全阐明,目前认为其发生和发展是多因素复杂相互作用的结果。近年来,房颤机制研究大部分集中于心肌结构重构、电重构以及神经重构领域,但都无法系统揭示房颤的复杂机制。新近研究表明,能量代谢重构亦是房颤发生发展的重要机制之一。

  心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常,可致脑血管意外和心力衰竭等并发症,增加患者致残率和致死率。房颤机制尚未完全阐明,目前认为其发生和发展是多因素复杂相互作用的结果。近年来,房颤机制研究大部分集中于心肌结构重构、电重构以及神经重构领域,但都无法系统揭示房颤的复杂机制。新近研究表明,能量代谢重构亦是房颤发生发展的重要机制之一。


1.能量代谢与房颤发生发展密切相关

  当房颤发生时,心肌不规则快速收缩导致心肌耗能迅速增加,心房供血、供氧亦相应增多以维持心肌能量代谢的平衡状态。在急性犬房颤模型中,White CW等和McHale PA等发现犬心房的血流较正常水平增加2-3倍。心房血流量的增多同时也伴随着心肌氧供及氧耗的增加,在犬模型中,White CW等发现房颤时心肌的氧耗量较窦律时增加3倍,然而心肌冰冻组织的静脉血氧饱和度却未发现明显改变。当房颤发生5min后,心房氧摄取率由窦律时的26%迅速上升至63%,而左心室的氧摄取率则不受影响。


  为了维持心肌内ATP含量,ATP的生产和利用必须保持平衡状态。对于心室心肌,60%-70%的ATP用于心肌收缩,而30%-40%的ATP则用于维持细胞内外电离子稳态。然而对于心房心肌,目前还没有直接的观察证据,但我们推测其能量利用的比例应该与心室相近。心肌细胞ATP主要来源于细胞内的线粒体,有研究发现,在持续心房快速起搏2h的羊房颤模型中,线粒体ATP合成酶(F0F1-ATPase)的活性较窦律时显著升高(P<0.05)。


2.心房肌糖和脂代谢失衡是房颤发生发展的关键因素


  2.1 房颤与心肌糖代谢

  当房颤发生时,心房心肌能量需求急剧增高,由于糖代谢的氧利用率高于脂肪酸代谢,因此心脏产能底物由脂肪酸逐渐向葡萄糖转化。葡萄糖经糖转运蛋白进入心肌细胞后,内流进入线粒体进行三羧酸循环氧化,此过程可产生线粒体源性活性氧,并转化为过氧化氢(H2O2),H2O2扩散至线粒体外与细胞膜钾离子(K+)通道结合增强其活性。如糖代谢过程出现异常,氧化磷酸化受抑制,线粒体源性活性氧产生减少,K+通道失活,可引发细胞膜去极化从而增加钙离子(Ca2+)内流,进而发生心肌离子通道异常及心肌电重构,最终促使房性心律失常发生。因此糖代谢异常在房性心律失常发生过程中起着关键作用。我们采用iTRAQ高通量标记联合2D LC-MS/MS分析筛选鉴定房颤能量代谢相关差异表达蛋白质谱,共鉴定出39个糖代谢相关的差异表达蛋白质,包括参与糖酵解的关键酶己糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸果糖激酶等;参与三羧酸循环的关键酶柠檬酸合成酶、延胡索酸酶、异柠檬酸脱氢酶等;还有如丙酮酸脱氢酶、乳酸脱氢酶等。


  2.2 房颤与心肌脂代谢

  正常情况下,心肌细胞耗能60%以上来自于脂肪酸氧化,而房颤时心肌能量紊乱,需求增加使得心肌细胞乳酸堆积,显著抑制心肌细胞糖代谢,使得脂肪酸代谢更为重要。心肌脂肪酸氧化异常可导致Na+-K+-ATP酶、L型钙离子通道、IKATP等心肌离子通道异常,导致心肌细胞内钠、钾、钙离子分布失衡,引起心肌传导异质性及心电活动紊乱,直接导致心肌细胞离子通道重塑和电不稳定性,诱发房性心律失常,增加房颤发生率。


  极长链乙酰辅酶A脱氢酶(VLCAD)是脂肪酸β氧化中催化长链脂肪酸第一步反应中的关键酶。有研究发现,VLCAD缺乏可以造成心肌脂肪酸β-氧化障碍,从而引起心肌能量供应缺乏,最终严重影响心脏功能。同时,与窦律患者相比,慢性房颤患者的心耳组织中,VLCAD的含量显著下调,提示房颤发生时,心肌内的脂肪酸β-氧化过程已发生异常,参与并促进了房颤的能量重构。我们共鉴定出23个脂代谢相关差异表达蛋白,其中有参与脂肪酸β氧化的脂肪酸结合蛋白、中链乙酰辅酶A脱氢酶等;还有参与酮体代谢的乙酰辅酶A乙酰基转移酶等。


3.乙酰化和琥珀酰化修饰在调控房颤能量代谢中发挥重要作用


  3.1乙酰化修饰的蛋白质在房颤患者的心肌组织中存在显著差异表达

  锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的乙酰化水平升高可以减弱其活性,而去乙酰化修饰可以升高其抗氧化应激的能力。我们发现Mn-SOD在房颤组右心耳中显著乙酰化,提示房颤时氧化应激水平的升高可能受乙酰化Mn-SOD的影响。我们采用生物信息学手段分析了脂类代谢差异表达的蛋白质的网络关系,确定了VLCAD在脂代谢中重要地位。


  3.2 琥珀酰化修饰在调控房颤能量代谢中发挥重要作用

  琥珀酰化普遍存在于生物中,特别是中心代谢和中间代谢的很多代谢酶都存在琥珀酰化修饰;其主要研究方向有表观遗传、心血管疾病、代谢疾病、肿瘤、炎症等。相比于甲基化和乙酰化,琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质特性的改变。发生琥珀酰化的赖氨酸基团被赋予2个负电荷,价态从+1变成1,电荷变化大;琥珀酰化带来了一个结构更大的基团,对于蛋白质结构和功能改变更大。我们通过KEGG通路分析发现,房颤患者的心肌组织中琥珀酰化差异蛋白在能量相关通路富集;蛋白互作分析提示,房颤患者的心肌组织中琥珀酰化水平差异富集在能量代谢、细胞结构和细胞外基质等功能相关蛋白;提示琥珀酰化修饰在调控能量代谢中发挥重要作用。


  综上,能量代谢与房颤发生发展密切相关,心房肌糖和脂代谢失衡是房颤发生发展的关键因素,乙酰化和琥珀酰化修饰在调控房颤能量代谢中发挥重要作用。

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作者简介
周胜华
单位:中南大学湘雅二医院
简介:  主任医师、教授、博士生导师。我国知名介入心脏病学专家,中南大学“湘雅名医”,第三届“国之名医,优
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