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应用网络药理学探索中医药防治慢性心力衰竭的潜在机制
作者:符德玉[1] 王明珠[1] 
单位:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院[1]  
文章号:W139629  
2019/10/31 21:53:05    
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1.中医药防治慢性心力衰竭的优势  心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征。心衰为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,是21世纪最重要的慢性心血管病症[1]。心衰主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留,包括肺淤血、体循环淤血及外周水肿等[2]。心衰的死亡率和再住院率居高不下。发达国家的心衰患病率为1.5%~2.0%,70岁以上的人群患病率≥10%[3],我国住院心衰患者的病死率约为4.1%[4]。

1.中医药防治慢性心力衰竭的优势

  心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征。心衰为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,是21世纪最重要的慢性心血管病症[1]。心衰主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留,包括肺淤血、体循环淤血及外周水肿等[2]。心衰的死亡率和再住院率居高不下。发达国家的心衰患病率为1.5%~2.0%,70岁以上的人群患病率≥10%[3],我国住院心衰患者的病死率约为4.1%[4]。


  原发性心肌损害和异常是引起心衰最主要的病因,除心血管疾病外,非心血管疾病也可导致心衰,目前认为心衰是慢性、自发进展性疾病[5]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南提出,神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素,推荐尽早使用沙库巴曲缬沙坦类药物,以进一步减少心衰的发病率及死亡率[6]。


  中医学认为心气是心脏功能活动的原动力,“心气不足”是心衰发生的病理基础及其转归预后的决定因素[7]。心衰总属本虚标实之证,以心气不足、心阳虚衰为本,血脉瘀滞、水饮内停、痰浊不化为标。益气、活血、利水为心衰的治疗大法。陈可翼院士根据心衰的病程发展将心衰分为三个证型,初期病位在心肺,以劳力型气促为突出表现者多归气虚血瘀,治疗上予加味保元汤;病情发展至中期,病位累及在心、肺、脾,由较单纯的心气(阳)虚兼血瘀演变为心脾阳虚兼水饮,中阳亏虚,水饮内停,证属阳虚水停,治疗上予苓桂术甘汤加味;晚期重度心力衰竭,病变脏腑波及心、脾、肾、肺,数脏同病,气血水交互患,肾阳 虚衰,水饮内停,治疗上多于真武汤加减化裁[8]。


  慢性心力衰竭一旦发生,治疗过程长且难以根治,严重威胁患者的生命健康。随着对慢性心力衰竭发病机制认识的不断深入,西医治疗手段也在不断的创新与改进,仍然不能从根本上延缓慢性心力衰竭的进程。因此,临床上迫切需要研发出能够改善心衰症状、延缓心衰进程、改善长期预后的新药物和新疗法。近年来,中医药在治疗慢性心力衰竭方面积累了丰富的经验,具有多途径,多靶点的优势,在改善患者临床症状、提高心功能、逆转心衰进程、改善预后以及减少西药的毒副上发挥着重要的作用。


2.网络药理学是中药复方研究的新型工具

  “一种药物针对一种疾病”的理念深刻影响了药物研发策略的诸多方面,致使绝大多数研发药物,特别是针对复杂性疾病,尤其是在心血管、肿瘤等复杂性的疾病难以通过干预单个靶点发挥优良的治疗用。网络药理学是在系统生物学、多向药理学、网络数据库等快速发展的基础上,对生物系统进行网络分析,选取特定节点进行多靶点药物设计的新策略。该学科主要通过高通量筛选、分子交换证、网络分析等技术揭露、构建“药物-基因-靶标-疾病”之间复杂的网络信号关系,打破了既往“单个成分-单个靶标-单个疾病”的药物研 发理念,是一种系统的、先进的研究技术[9]。


  网络药理学具有多方向交叉融合的特点,实现了中药及其复方研究的综合网络分析,从系统层次了解疾病的发病机制,其研究策略的整体性和系统性的特点与中医整体观念与辨证论治不谋而合。在识别中药及复方活性成分及作用靶点、阐明作用机制、解释组方规律具有重要的优势及潜力[10]。


  目前在中医药治疗慢性心力衰竭中多停留在临床有效性观察,其作用机制研究较少。并且中药复方具有多成分、低选择性、多靶点相互作用的特点,这种复杂性使得中药在质量上难以控制,缺乏合理有效的安全评价体系,中药复方作用机制和配伍机制分析相对困难[11]。因此,应用网络药理学探索中医药防治慢性心力衰竭的潜在机制,将有助于推进中医药治疗慢性心力衰竭向国际化方向发展。


3.基于网络药理学研究升陷汤治疗心力衰竭的潜在机制

  我们团队采用网络药理学方法,分析升陷汤治疗心力衰竭的药效物质基础和可能的分子作用机制,建立“药效成分-靶标-通路”关系网络,探究升陷汤多成分、多靶点和多途径作用机制,为该方的基础实验研究和临床合理应用提供依据。


  升陷汤出自张锡纯先生的《医学衷中参西录》,主治胸中大气下陷,方剂药味简单,量大功专,是符德玉教授团队常用基本方剂。方中重用黄芪六钱甚达数两,以黄芪补气升阳为主药,重用为君;柴胡、升麻共用以升阳举陷,柴胡引下陷之大气自左而升,升麻引下陷之大气自右而升,同为臣药;知母清热,凉润以缓黄芪之温燥,为佐药;桔梗为舟楫,载诸药上达于胸中,用以为使。诸药配伍,共奏补气、升阳、举陷之功[12]。


  升陷汤主治 “胸中大气下陷,气短不足以息,或努力呼吸,有似乎喘;或气息将停,危在顷刻。其兼证,或寒热往来,或咽干作渴,或胸闷怔忡,或神昏健忘”。张锡纯提出的“大气下陷”理论,胸中气陷、行血乏力,与现代医学对血液循环心脏泵血功能衰竭的认识是一致的,是对心血管疾病的一种病机认识,可认为是中医 “心衰病”之主要病机之一。张锡纯所创的升陷汤、回阳升陷汤等方剂,灵活运用于心衰病的治疗,随证加减,往往可取得较好的临床疗效[13]。


  本研究以化合物的口服药物生物利用度(OB)和类药性(DL)为标准,借助中药系统药理学分析平台(TCMSP)TCM Database、OMIM和Genecards数据库、反向分子对接服务器(DRAR-CPI)筛选并预测升陷汤的活性成分及治疗心力衰竭的作用靶标。借助STRING数据库构建靶蛋白相互作用(PPI)网络,运用Cytoscape软件绘制疾病靶点PPI网络,进一步进行基因GO功能和KEGG通路富集分析,初步构建升陷汤活性成分-心力衰竭作用靶点网络。最终,从升陷汤中共筛选出76个活性成分,197个与心力衰竭相关的作用靶点,包括AKT1,IL6,VEGFA等。经GO和KEGG 通路富集分析显示,升陷汤参与RNA聚合酶Ⅱ启动子转录调控、辅酶因子结合、细胞因子结合、酰胺结合、细胞因子活性、类固醇激素受体活性、氧化还原还原酶活性、G蛋白偶联胺受体活性以及炎症反应等多种生物途径,并且抑制肾素血管紧张素系统激活,具有抗氧化能力;参与调控PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路等。经过网络药理学的系统分析发现,升陷汤的活性成分能通过多个靶点、多条通路发挥治疗心力衰竭的作用,为研究升陷汤的作用机制提供了参考依据,也为后期开展实验研究以及合理的临床应用奠定基础。


参考文献:略

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作者简介
符德玉
单位:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院
简介:  医学博士,主任医师,教授、博士研究生导师,2013年入选上海市首届中医药领军人才培养项目;上海中
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