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中药通过调控MicroRNA 抑制动脉粥样硬化炎症反应
作者:王肖龙[1] 许笑雯[1] 
单位:上海中医药大学附属曙光医院[1]  
文章号:W139636  
2019/10/31 22:48:05    
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  动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)作为心肌梗死、心绞痛、心力衰竭等疾病的主要病理过程,目前已成为全球死亡的首要原因。AS特征是血管壁中存在低密度脂蛋白胆固醇沉积(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)和泡沫细胞的形成。

  动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)作为心肌梗死、心绞痛、心力衰竭等疾病的主要病理过程,目前已成为全球死亡的首要原因。AS特征是血管壁中存在低密度脂蛋白胆固醇沉积(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)和泡沫细胞的形成。miRNAs是一种常见的非编码RNA,目前的研究发现,miRNAs通过调控内皮细胞(endothelial cell,EC)炎症应答、机体免疫激活、巨噬细胞表型转化等参与动脉粥样硬化斑块发生、发展的全过程。


1. 动脉粥样硬化与炎症反应

  研究表明在促进动脉粥样斑块的形成在AS的发生发展中,炎症反应起到关键的作用。其机制可能为:①内皮细胞炎症反应能增强EC的活化、促进更多细胞黏附分子的产生,形成大量的泡沫细胞,通过募集更多的脂质成分使得脂质核心体积不断的增大;②巨噬细胞炎症反应能导致巨噬细胞增殖、活化增强,并能分泌大量的炎性细胞因子,炎性细胞因子能促进平滑肌细胞迁移和增殖,最终降低斑块的稳定性。


2. miRNAs生物学以及作用机制
  miRNAs是一组长约22个核苷酸的非编码小RNA,—般位于内含子区和其他基因的间隔区域,通过碱基配对的方式结合目标mRNA抑制目的mRNA翻译或将其直接分解,其表达水平的改变能够调节许多心血管疾病发生发展。miRNAs可能参与了ox-LDL刺激下单核/巨噬细胞的多种生物学功能调控,是动脉粥样硬化免疫炎症病理过程中关键性的调控分子。


3. 中药通过Micro RNA 抑制动脉粥样硬化

  中医古籍中没有与AS相一致病名的记载,根据 AS 相关疾病的证候,历代医家认为AS多因情志不畅、饮食失节或素体不足引起脏腑气血阴阳失调,日久痰浊、瘀血等聚集发展而来,AS相关疾病病位与心、脾、肝、肾相关,证属本虚标实,以脏腑气血阴阳亏虚为本,痰、瘀、火为标。近年来,随着对中医药防治AS的研究不断深入,越来越多的研究表明,中药在AS的防治方面显示出较大的优势及潜力。


  3.1中药单体及有效成分
  牡丹皮的活性成分丹皮酚( Paeonol,Pae)可通过上调miR-126 表达来抑制 NF-κB信号通路的激活,从而抑制VCAM-1的释放,抑制血管内皮细胞损伤后巨噬细胞的黏附。


  三七的活性成分三七皂苷R1( Notoginsenoside R1,NR1),研究发现NR1可使ApoE(-/-)小鼠体内的AS斑块区域明显减少,使IL-2、IL-6、TNF-α炎症因子等明显下降,认为其机制可能与NR1能明显抑制miR-126的表达有关。


  姜黄的活性成分姜黄素(Curcumin,Cur),CD40和CD40配体广泛的表达于AS中的巨噬细胞、平滑肌细胞等各种炎症细胞,激活CD40和CD40配体通路可增加IL-1、IL-6 等炎症因子的表达,引起剧烈的炎症反应,导致血管内皮功能障碍,促进 AS。研究表明,Cur可能通过调控miR-145的表达水平,从而靶向作用于CD40的mRNA,调控其mRNA或其蛋白的表达,阻断CD40和CD40配体通路,减少VCAM-1、ICAM-1的分泌减轻内皮细胞炎症,发挥抗AS的作用。


  3.2中药复方及中成药
  麝香通心滴丸源于“至宝丹”,具有益气通脉、活血化瘀止痛的功能。Xiong等研究发现,其抗AS作用机制可能是通过下调小鼠主动脉中miR-21达到调控Toll样受体4/核因子KB通路(TLR4/NF-KB)的效果,进而抑制由LPS诱导巨噬细胞的炎症反应。

 

  冠心康源于《金匮要略》中瓜蒌薤白半夏汤,全方共奏益气健脾、化痰泻浊、活血祛瘀之功。研究结果显示,冠心康能调控小鼠主动脉及血管内皮细胞中miRNA-126,靶向抑制RGS 16以及VCAM-1的表达,减少炎性细胞招募以及白细胞向内皮细胞的黏附,参与血管内皮细胞的修复,可以抑制AS的发生发展。

 

4. 展望

  miRNAs在AS炎症反应的发生发展过程中起着重要的调控作用,能通过调控miRNAs的表达水平,达到影响其靶基因和靶蛋白的功能的效果,可以为AS的诊断及治疗提供新的思路。中草药多源于天然植物,与西药相比毒副作用较小,逐渐成为近年来的研究热点。但目前对中药复方具体作用机制的相关研究较少,我们应该在传统中医理论的指导下,深入探研中药通过调控miRNAs干预AS的具体作用机制,加强对中药复方的研究深度和力度。进行中医药相关研究,不仅能进一步阐明中医药抗 AS的作用机制、丰富中医药学术理论,还能为防治AS提供新思路,新的作用靶点。

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作者简介
王肖龙
单位:上海中医药大学附属曙光医院
简介:  上海中医药大学附属曙光医院心血管科主任,西医内科学教研室主任,主任医师、教授、博士生导师。长期从
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