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基于血管功能及结构探讨瓜蒌薤白半夏汤对冠心病合并颈动脉斑块患者的临床疗效
作者:杜文婷[1] 刘萍[1] 邓兵[1] 王凤[1] 章怡祎[1] 张娜[1] 毛美娇[1] 
单位:上海中医药大学附属龙华医院[1]  
文章号:W139639  
2019/10/31 23:32:55    
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  心血管疾病位居全球因病死亡患者死因首位,全球每年约有1700万人死于冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病),我国是冠心病发病率和病死率上升较快的国家之一[1-2]。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是冠心病最常见的病变基础,因此,有效限制AS进展,防止严重心脑血管事件的发生,具有十分重要的意义。

  心血管疾病位居全球因病死亡患者死因首位,全球每年约有1700万人死于冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病),我国是冠心病发病率和病死率上升较快的国家之一[1-2]。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是冠心病最常见的病变基础,因此,有效限制AS进展,防止严重心脑血管事件的发生,具有十分重要的意义。尽管目前对于AS、冠心病的非药物治疗方法如介入术和冠状动脉旁路移植术等均获得了长足进展,但患者仍有可能再次发生心血管事件,并且面临支架内再狭窄、支架血栓形成等诸多问题。西医药物治疗方面,目前主要采用他汀类药物为主[3],但其存在一定的副作用,如肝肾损害或肌肉损害等。西医药联合传统中医药防治AS具有效果温和、清本断源、宣通净脂等优势,尤其是以瓜蒌薤白半夏汤为主方的中药汤剂在调脂同时兼具较小的毒副作用,显示出中医药的客观疗效优势[4-5]。

  本研究通过随机对照方法评价瓜蒌薤白半夏汤逆转冠心病合并颈动脉斑块患者动脉粥样斑块、改善血管弹性功能、降低临床事件发生率的有效性和安全性,探讨该病治疗的新思路。


资料与方法

  1.诊断标准  西医颈动脉斑块诊断参照《血管超声检测指南》[6];冠心病诊断参照《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》[7];中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中 “痰瘀互结”标准。


  2.纳入标准  冠脉造影或冠脉CT确诊为冠心病;颈动脉超声检测有斑块者;中医辨证分型为痰瘀互结证;18 岁≤年龄≤80岁;对该项研究意义有正确认识,对研究者的观察和评价有良好依从性,自愿接受临床试验并填写知情同意书。


  3.排除标准  已知对试验成分药物过敏者;具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病;妊娠期、哺乳期妇女,精神疾病患者。


  4.一般资料  选取2014年5月~2015年5月上海中医药大学附属龙华医院门诊及病房符合诊断标准的68例患者(编号1~68),按随机数字表法进行分组,从随机数字表任一行开始,按序查找,凡小于或等于68的数标记,查够34个数;将与这34个数对应编号患者列为一组,余下患者查够34个数;将与这34个数对应编号患者列为一组 (查表中重复数字舍去);分为治疗组34例,对照组34例。


  5.治疗方法  对照组给予西医常规治疗,健康教育指导,基础药物治疗包括抗血小板抑制剂,扩血管药,降压药,β受体阻滞剂,他汀类等,其他合并疾病根据患者实际情况选择相关药物。治疗组在对照组基础上加用瓜蒌薤白半夏汤。处方组成:全瓜蒌 15克,薤白12克,制半夏 12克,全方具有祛痰降浊、通阳散结之功效。本制剂统一由龙华医院中药房制作成农本方颗粒剂。每次一包,每天早晚各一次,开水冲服。两组疗程均为12周,观察期间禁止使用与本病治疗相关的其它中药制剂。


  6.观察指标和检测方法

  6.1 一般资料 包括姓名、年龄、性别、合并用药情况、过敏史、生命体征等。


  6.2 疗效性评价指标 治疗前、治疗12周后检测并记录。

  6.2.1 血管结构检测:采用百胜魅力90专家版超声诊断仪检测颈动脉内中膜厚度(Intima-media thickness,IMT)及斑块面积,脉冲探头为10-13MHZ。


  6.2.2 血管功能检测:采用欧姆龙全自动动脉硬化测量仪检测脉搏波传导速度(Pulse wave velocity,PWV),型号为BP-203RPE III。


  6.2.3 血脂代谢检测:采用日立公司生化检测仪(型号7170)检测甘油三酯(Triglyceride,TG)、胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein cholesterin,HDL-C)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)、极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein cholesterin, VLDL-C)。


  6.2.4 中医证候积分:参照《中药新药临床研究指导原则》根据中医证候计分表进行积分并记录。


  6.2.5 临床终点事件发生率:完成 12 周临床观察后继续服药进行硬终点观察,包括急性冠脉综合症、急性脑血管意外等。


  6.3 安全性评价指标  治疗前、治疗4周后、治疗12周后检测并记录所有不良反应,检测心电图,血、尿、便常规,肝、肾功能等。


  7.统计学方法 采用SPSS18.0软件进行数据分析。计量资料数据采用±s表示,符合正态分布或近似正态分布者采用t检验;不符合正态分布者采用非参数检验,数据采用M(QR)表示;计数资料采用频数(构成比)表示,采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。


结  果

  1.人口学资料  本研究最终纳入66例受试者,治疗组共32例,男15例,女17例,平均年龄67.34±7.28岁,平均病程5.78±4.78年;对照组34例,男17例,女17例,平均年龄68.03±7.09岁,平均病程6.09±2.91年;两组年龄、性别、病程、体重指数、生命体征等比较,差异无统计学意义(P>0. 05)。治疗组2例患者因失去联络和不配合试验相关检查而视为脱落病例。


  2.两组间疗效指标比较

  2.1 中医证候积分  见表1。治疗前,两组间中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较,治疗组治疗后证候积分下降(P<0.05);对照组治疗后证候积分升高(P<0.05)。治疗后,治疗组积分较对照组低(P<0.05)。

 

注:与本组治疗前比较,△P <0.05;与对照组比较,★p <0.05。


  2.2 颈动脉超声  见表2。治疗前,两组间IMT、斑块面积情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较,治疗组治疗后斑块面积减小(P<0.05),对照组治疗后斑块面积增大(P<0.05)。治疗后,两组间IMT、斑块面积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后差值比较显示,治疗组斑块面积降低程度较对照组更明显(P<0.05)。


注:与本组治疗前比较,△P <0.05;与对照组比较,★p <0.05。


  2.3 动脉硬化仪 见表3。治疗前,两组间PWV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 与本组治疗前比较,对照组治疗后PWV升高(P<0.05)。治疗后,两组间PWV比较,差异无统计学差异(P>0.05)。差值比较显示,治疗组PWV升高程度低于对照组(P<0.05)。


注:与本组治疗前比较,△P <0.05;与对照组比较,★p <0.05。


  2.4 血脂  见表4。治疗前,两组间TG、TC、LDL-C、VLDL-C、HDL-C比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较,治疗组治疗后TG、TC、LDL-C降低,对照组TC、HDL-C、VLDL-C降低(P<0.05)。治疗后,治疗组TC、LDL-C较对照组更低,HDL-C较对照组更高(P<0.05)。


  治疗前后差值比较(治疗前-治疗后)显示,治疗组中TC、TG、LDL-C、VLDL-C降低较对照组明显,HDL-C升高较对照组明显(P<0.05)。


注:与本组治疗前比较,△P <0.05;与对照组比较,★p <0.05。


  3. 安全性指标  治疗前、后,两组间肝肾功能、心电图、三大常规比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗中,对照组2例患者出现肌酸激酶升高,1周后复查恢复正常范围。治疗组1例患者出现尿沉渣红细胞升高,考虑尿路感染,嘱患者泌尿科门诊随访,2周后复测正常。  


  4. 不良反应  治疗期间,治疗组1例出现头晕,症状较轻,继续服药观察中;对照组1例出现肌肉酸痛、乏力,安全性指标处于正常范围,继续服药密切随访中;两组间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。


  5. 终点事件发生情况  治疗期间,治疗组1例发生脑出血,对照组1例发生急性心梗、2例行介入术,两组间终点事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。


讨   论

  冠心病的发生是动脉粥样硬化累及冠状动脉,造成冠状动脉部分狭窄而引起的一系列全身病变。而颈动脉粥样硬化病变又是早期AS形成的标志,且颈动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化间有非常密切的联系[9-10]。数字减影动脉造影是诊断的“金标准”,但其有创且价格昂贵,近年来发展迅速的无创血管结构检查主要有超声、CT血管造影等得到临床广泛应用。血管功能评价指标有脉搏波传导速度、瞬时波强和血管回声、内皮功能等[11-14]。针对冠心病的药物治疗包括抗血栓、抗凝、他汀类等药物,但其应用常受禁忌症以及肝肾损害、横纹肌溶解等副作用限制。


  结合中医基础理论及既往临床研究,我们认为AS、 冠心病病机关键在于痰、瘀,主要证型是痰瘀互结证。清代张志聪注《内经》云:“中焦之气,蒸津液化精微……益于外则皮肤膏肥,余于内则膏肓丰满。”在生理条件下,膏脂依靠脾的运化,肺的敷布,心的营运,肝的疏泄,肾的气化功能而流行津血之中,对人体起到滋润濡养作用。饮食失调、情致失节、劳倦内伤、年迈体弱等因素均可影响脏腑正常生理功能,使脾失健运、肺失宣肃、肝失疏泄、肾失其气化,导致水谷精微敷布及气血运失常,产生痰浊、瘀血而发为AS。关于血中之“痰浊”的病理实质的现代研究认为其反映了高脂血症和高凝状态。总之,AS是以脏腑功能失调为本,痰浊、瘀血为标的“本虚标实”之证。


  瓜蒌薤白半夏汤出自张仲景的 《金匮要略》 “胸痹不得卧,心痛彻背,栝蒌薤白半夏汤主之”。张仲景用此方治疗上虚下寒,有水饮,水寒乘虚以上迫。心主血脉,寒凝而泣。肺主气,通调水道,为贮痰之器,肺气宣降失常,水道失调则痰饮由生。水寒痰饮结于心见胸痹心痛,停于肺见喘息咳唾[15]。瓜蒌善利气宽胸,化痰。《本草思辨录》曰“栝蒌实之长,在导痰浊下行,故结胸胸痹非此不治。然能导之使行,不能逐之使去。盖其性柔,非济之以刚,则下行不力”。是故伍以半夏、薤白苦辛迅利之品,用其所长,又补其所短也。薤白性温以通阳味辛以散结,行气导滞。《汤液本草》言半夏能消心腹、胸膈痰热满结,心下急痛坚痞,强调生者令人吐,熟者令人下。故临床应用制半夏消痰除满、下气散结。此三药合用通阳散结,行气祛痰,善治胸中痹闷。现代药理研究显示,瓜蒌具有扩冠、降脂、抗凝血等作用[16],薤白具有调节血脂、抗 AS、抗血小板聚集作用,同时对缺血缺氧心肌有保护作用[17],半夏总生物碱和β-谷甾醇具有降压、降脂作用。


  既往研究显示,瓜蒌薤白半夏汤具有调节血脂及心肌保护作用[18],可以有效改善冠心病心绞痛患者症状、心电图[19-20],加味瓜萎薤白半夏汤[21]能扩张冠状动脉,保护血管内皮细胞,抗血小板聚集,从而改善心肌缺血,延缓AS的形成。但瓜蒌薤白半夏汤是否能有效改善冠心病患者血管弹性、血管功能、降低临床心脑血管事件发生率,相关研究尚少,故本研究通过观察受试者PWV、 踝臂指数、颈动脉IMT、血脂、中医证候积分和终点事件,采用随机对照的研究方法,探讨经方瓜蒌薤白半夏汤对冠心病伴有颈动脉斑块患者的血管弹性功能、血管结构的影响。结果显示治疗后,治疗组PWV、斑块面积、中医证候积分的降低程度较对照组明显。治疗组TC、LDL-C较对照组更低,HDL-C较对照组更高。表明瓜蒌薤白半夏汤结合西医药常规治疗具有限制冠心病合并颈动脉斑块患者血管硬化、斑块面积的进展,改善中医证候,调节血脂等疗效,为中医经典理法、方药在该病防治中的应用提供了一定的科学依据。


  本研究中,两组心脑血管事件发生率比较无显著差异,可能与随访周期短有关,我们将继续对所有入组病例进行随访,记录疗程结束后6个月、一年的临床终点事件发生情况。此外,本研究服药疗程相对较短,且未开展安慰剂对照,有待今后进一步改善。


参考文献:略

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作者简介
刘萍
单位:上海中医药大学附属龙华医院
简介:目前主要学术兼职: 1 上海市中西医结合学会副理事 2 世界中医药联合会睡眠医学专业委员会副会长
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