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使用肌注治疗急性和进展性心力衰竭的实用方法:专家小组共识
作者:刘新灿[1] 屈建新[1] 宗永辉[1] 李欣欣[1] 
单位:河南中医药大学第一附属医院(河南省中西医结合儿童医院、河南省中西医结合康复医院)[1]  
文章号:W139645  
2019/11/1 0:13:07    
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前言   肌球蛋白旨在通过增强心脏收缩力来增加心输出量。它们构成了治疗失代偿性心力衰竭(HF)患者的第三个药理支柱,另外两个是利尿剂和血管扩张剂[1]。需要肌力支持的失代偿心衰患者属于两个不同但部分重叠的亚群,即急性失代偿或急性心力衰竭(AHF)和进展性心力衰竭(AdvHF,图1)。急性心力衰竭的特征是迅速或逐渐发展的血流动力学紊乱,通常表现为充血,较不常见的是心输出量低[1]。

前言

  肌球蛋白旨在通过增强心脏收缩力来增加心输出量。它们构成了治疗失代偿性心力衰竭(HF)患者的第三个药理支柱,另外两个是利尿剂和血管扩张剂[1]。需要肌力支持的失代偿心衰患者属于两个不同但部分重叠的亚群,即急性失代偿或急性心力衰竭(AHF)和进展性心力衰竭(AdvHF,图1)。急性心力衰竭的特征是迅速或逐渐发展的血流动力学紊乱,通常表现为充血,较不常见的是心输出量低[1]。另一方面,晚期HF代表一种严重的,有时是终末期的综合征形式,通常以低心排出量为特征,伴有或不伴有充血[2]。在任何一种情况下,尽管充盈压力充足甚至升高,但可能需要肌注治疗来管理导致最终器官低灌注的低心输出量,无论是否伴有低血压。然而,除了症状改善外,没有令人信服的证据表明一系列临床研究表明肌注的生存益处[3,4]。相反,一些肌醇类药物甚至与临床试验中短期和长期死亡率的增加相关[5,6],以及登记处的倾向得分匹配分析[7,8]。对生存的负面影响被归因于一系列遗传性的有害影响肌苷,包括心肌缺血,低血压,心动过速和心律失常发生[9]。另一方面,不良的肌酐结果也可能与其使用有时不适当有关。注册数据显示,肌注经常用于收缩压正常甚至升高的患者,包括14%的收缩压(SBP)高于120 mmHg(优化注册)的患者,13%的SBP>160 mmHg(警报-HF注册)的患者和4%的SBP>180 mmHg(欧洲心力衰竭调查II)的患者,以及8%-10%的射血分数保持不变的HF患者(坚持登记)[10-13]。因此,很明显需要改进对真正需要肌力支持的患者的识别,并在每种情况下选择适当的肌力增强剂[14]。


  本共识文件寻求解决在AHF和AdvHF设置中使用肌醇的问题。本文总结了2018年9月在雅典举行的由希腊雅典国立和卡波迪斯坦大学第二心脏病科心力衰竭单位组织的专家小组会议得出的主要信息,来自21个国家的专家出席了会议(奥地利、比利时、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、以色列、意大利、波兰、俄罗斯、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士和土耳其)。

 

  图1.使用肌酐的临床实体。急性心力衰竭(AHF)经常与晚期心力衰竭(AdvHF)重叠,因为绝大多数AHF患者患有慢性综合征的急性失代偿。心源性休克(CS)代表AHF患者的一个子集。


2.电流肌球

  根据主要作用机制,目前有三类肠外给药肌注用于治疗失代偿性心力衰竭,(I)β肾上腺素能激动剂,主要包括多巴胺和多巴酚丁胺,以及儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素,(Ii)磷酸二酯酶III抑制剂(PDEi)Milrinone和enoximone和(Iii)钙增敏剂Leosimendan(表1)[14]。


表1. 目前用于治疗心力衰竭的变力剂(来自Bistola V,Chioncel O[31])。

 

PDE:磷酸二酯酶;D:多巴胺能受体;HD:高剂量;
LD:低剂量;PVR:肺血管阻力;CS:心源性休克


  2.1.β激动剂

  β-激动剂刺激心肌细胞的肌膜β-1肾上腺素能受体,导致细胞内腺苷酸环化酶的激活增加,环磷酸腺苷(CAMP)的合成增加,从肌浆网释放更多的钙塔,从而增强肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用,最终增加收缩能力,通过同样增加心肌需氧量的手段[15]。不同的β激动剂具有不同的药理性质,因为它们与β-1受体的亲和力不同,并且它们对其他受体的作用也不同。


  多巴胺是一种内源性分子。在低剂量(0.5~2.5 mg/kg/min),它通过激活多巴胺能受体1和2,引起肾和内脏血管扩张和肾血流量增加,而不依赖心输出量。在中等剂量(3~5 mg/kg/min),它主要通过β-1受体发挥变力和变时作用。而在较高剂量(>5 mg/kg/min),它通过刺激α-1肾上腺素能受体引起血管收缩[16]。


  多巴酚丁胺是多巴胺的合成类似物,主要具有变力性和较少的变时性。在低剂量(<5 mg/kg/min)时,它会产生可能引起低血压的变力和轻度血管舒张作用,而在较高剂量(>10 mg/kg/min)时,它会产生变力、变时和轻度血管收缩作用。


  去甲肾上腺素是一种血管收缩剂,而不是变力剂,通过其对α-1受体的作用,并且在HF的情况下,通常与心源性休克中的经典肌张力药物结合使用以恢复血压,或与多巴酚丁胺或扩张剂联合使用以避免低血压。肾上腺素在低剂量(<0.01 mg/kg/min)时引起血管扩张,在较高剂量(0.05-0.5 mg/kg/min)时引起肌张力和血管收缩。它主要用于心脏骤停的设置。肾上腺素可能导致乳酸酸中毒,而其在心源性休克中的使用与死亡率增加有关,应避免使用[17]。


  2.2.磷酸二酯酶III抑制剂

  磷酸二酯酶III抑制剂包括米力农和依诺酮,尽管后者目前尚未在许多国家获得或使用。磷酸二酯酶III抑制剂通过抑制肌浆网相关磷酸二酯酶III的分解,增加心肌细胞内cAMP水平,从而增加细胞内Ca2+。除了它们的变力作用外,它们还会引起外周和肺血管扩张,从而通过对血管平滑肌细胞的影响而降低体循环和肺动脉压力和阻力。另一方面,由于它们的药代动力学和药效学特征,它们诱导耐受性[18]a s w e l l a n i n crease在末端器官中的血管阻力[19]。


  2.3.钙增敏剂左西孟旦

  左西孟旦通过使心肌肌钙蛋白C对钙塔敏感而发挥变力作用,而不增加细胞内钙塔浓度,因此不会干扰松弛或心肌氧消耗/供应平衡。Levosimendan还通过激活血管平滑肌细胞中ATP敏感的K塔通道引起血管舒张,而在较高剂量时,它还充当PDEi。除了其血液动力学效应外,左西孟旦进一步被证明具有心力衰竭和心脏以外的多效性,包括保护心肌、肾脏、肝脏和神经细胞免受缺血/再灌注损伤,以及进一步的抗炎和抗氧化作用[20]。这些特性似乎主要与线粒体中ATP敏感K塔通道的激活有关[21]。该药物的另一个特殊特征是,与其他肌注相比,该药物的延长作用在停止输注后持续数天,这是由活性代谢物O R-1896的长消除半衰期提供的,约为80小时。在严重肾功能不全的患者中,消除半衰期可延长至1.5倍,进一步延长药物的作用。在对不同荟萃分析的回顾中,左西孟旦始终与低死亡率相关,在大多数研究中达到统计学意义[22]。


  2.4比较肌力变性剂的特性

  表明,所有上述变力剂,除了增加心脏收缩能力外,还具有血管活性特性,引起血管收缩,如去甲肾上腺素、肾上腺素和大剂量多巴胺或血管舒张,如PDEi、左西孟丹和小剂量多巴酚丁胺。在选择不同的肌球蛋白时,应考虑这些特性。由于它们的联合肌力和血管舒张作用,PDEi和左西孟旦通常被称为扩张剂。


  肌注承担着不可忽视的重要不良事件的风险。多巴胺可能诱发快速性心律失常,特别是在高剂量[16]。多巴酚丁胺,除了快速性心律失常外,由于血管扩张,在低剂量时也会引起低血压。去甲肾上腺素可能通过不平衡心肌氧供需和增加全身血管阻力间接诱导心律失常。肾上腺素有几种不良反应,包括快速性心律失常,心肌缺血和全身或肺动脉高压。米力农会导致快速性心律失常和严重的动脉低血压,而对于肾功能受损或恶化的患者应谨慎使用。Levosimendan可能导致心律失常和低血压。最常见的心律失常形式是心房颤动,而由于避免心肌细胞钙超载,该药物的致心律失常作用与其他肌注相比不太明显[20,23]。此外,有限的数据显示,左西孟旦的降压作用可能不需要在心源性休克中过度增加血管加压药[24],就像PDEi[25]的情况一样。如果不给予负荷量,这两种不良事件都可以避免或限制[20]。


3.急性心力衰竭中的肌注

  急性HF被定义为HF的新发病或症状和体征的变化,需要医疗干预,通常会导致住院[14]。急性心力衰竭包括广泛的临床条件,从慢性心力衰竭时轻度和逐渐发展的中枢和外周充血,到急性血流动力学紊乱引起的急性肺水肿,如高血压峰值,到低输出综合征和心源性休克[26]。预后相应地有所不同,住院死亡率在频谱的两端分别在2%和40%之间[27,28]。


  迄今为止,没有任何药物治疗,包括经典药物或新型和研究药物,在硬终点方面改善AHF的结果(补充表1)。因此,对于AHF的管理建议包括病因治疗,当确定了特定的可治疗原因或诱因时,如急性冠状动脉综合征,以及缓解由充血引起的症状,以及在低输出状态下恢复心输出量。


  在AHF中,尽管血管内容量充足,但需要肌注来治疗心输出量低的患者子集,从而导致持续的症状性低血压和/或末端器官低灌注。在ESC-心力衰竭长期登记中,12%的AHF患者使用肌注[8]。流行病学证据表明,低心输出量和外周低灌注的患者占AHF人群的10%,但这一特定亚群的预后最差,死亡率最高[29]。在这些患者中,目前的指南建议使用上述任何一种IIb类的变力剂[14]。应该强调的是,肌动蛋白的使用应限制在最低剂量和尽可能短的时间内。


  确定真正的末端器官灌注不足的患者可能是具有挑战性的。可用作判断是否存在外周低灌注的症状、体征和实验室检查结果包括持续低血压、四肢寒冷潮湿、斑驳的皮肤、精神状态改变、少尿、低心脏指数、血清乳酸升高、血清转氨酶升高或静脉血氧饱和度降低[14]。这些标准应该结合使用,重要的是要记住,即使在没有明显低血压的情况下,由于交感神经激活导致严重的外周血管收缩,外周低灌注也可能发生[30]。同时,应始终根据血管内容量正常或升高的体征和试验排除低血容量,
如中心静脉压正常或升高,下腔静脉扩张性缺乏,液体挑战阴性或被动抬腿试验阴性。


  AHF的可治疗原因,如急性冠状动脉综合征,肺栓塞,心肌梗死的机械并发症,快速心律失常或瓣膜疾病应及时诊断和相应处理[14]。在后一种情况下,肌注可能仍然需要与相关病因学的治疗结合或作为桥梁。此外,还应探索肌注吡啶的可行替代品,如带有临时心室辅助装置的机械循环支持或体外膜氧合(ECMO),特别是在对肌注没有充分反应的患者中。


  一旦肌注被认为是必要的,选择合适的药物应根据病史、背景药物、血流动力学状态和共病条件所确定的患者的病史[31]。在没有真正的低灌注的失代偿性缺血性心力衰竭患者中,米力农显示出有害的作用[32],而左西孟旦在不同的荟萃分析中与生存改善的趋势相关[22]。因此,有人提出,尽管没有直接的头对头比较,左西孟旦或多巴酚丁胺是更可取的选择[33]。在右心衰竭和/或肺动脉高压患者中,米力农和左西孟旦由于对肺血管的血管舒张作用而被首选。就背景药物而言,服用β受体阻滞剂的患者理论上对左西孟旦或米力农的反应更好,因为这些药物独立于b-肾上腺素能受体发挥作用;在心力衰竭中已经注意到β-1受体下调的情况也是如此[34]。关于血流动力学状态,在持续低血压的情况下,除有足够的容积状态外,去甲肾上腺素是首选的升压药,并可与血管扩张肌注如多巴酚丁胺和左西孟旦联合使用,以努力增强心脏收缩力,同时保持足够的血压进行组织灌注;随后可停用加压药[35]。相反,两种不同类别的肌动蛋白的组合似乎并没有提供额外的好处。关于合并症,在原发性肾功能衰竭患者中,应考虑米力农和左西孟旦的长半衰期(表1)。在AHF背景下的心肾综合征患者中,左西孟旦可能是合适的选择。在AHF的一项小型研究中,左西孟旦改善了肾小球滤过率,同时增加了肾脏血流量和肾动脉直径[36],同时在实验和临床研究中进一步证明该药物具有肾脏保护作用[21,37]。最后,在AHF相关的心脏肝功能障碍中,左西孟旦似乎优于多巴酚丁胺[38]。


  3.1.心源性休克中的肌球蛋白

  心源性休克(CS)是一种特殊形式的AHF,具有不祥的预后和增加的死亡率[39]。定义为SBP<90 mmHg持续>30分钟(或需要儿茶酚胺维持SBP>90 mmHg),伴有肺部充血的临床症状以及器官灌注受损,至少有以下一种情况:(I)精神状态改变,(Ii)皮肤和四肢冰冷潮湿,(Iii)血乳酸>2.0 mmol/L,(Iv)少尿,尿量<30mL/h(<0.5ml/kg/min),由心脏疾病引起[40]。它与严重的组织灌注紊乱有关,导致进行性相关的多器官功能障碍的恶性循环,这是致命的,除非应用适当和及时的干预。CS的治疗包括对病因的治疗--如代表CS主要原因的急性冠脉综合征的情况--以及使用肌注和血管升压药的血液动力学支持,以增加心输出量和血压,以恢复组织灌注。当患者对初始治疗没有反应时,可能需要机械循环支持,包括临时心室辅助装置或ECMO,或者作为通往病因治疗、持久机械循环支持或心脏移植的桥梁。在CS中,根据SOAP-II试验的子分析[16],去甲肾上腺素比多巴胺提供生存优势;根据Optima-CC试验,去甲肾上腺素比肾上腺素提供生存优势,其中肾上腺素引起过多的难治性HF[17]。与其他降压药和降压药相比,可能与更大的神经激素激活和心肌和肾脏损伤有关[41].。作为肌注的不同效果的一个例子,已经表明心脏手术后心源性休克的患者需要临时的体外生命支持和肌注支持脱机可能受益于左西孟丹,而与米力农相比,去甲肾上腺素的需求没有增加[42]。此外,Cochrane系统评价表明,在短期生存率方面,左西孟旦可能优于多巴酚丁胺;然而,这一发现并未转化为显著的长期生存益处,而分析中包括的一些研究被认为是低质量的证据[43]。


  大网络进行的倾向评分匹配分析显示,联合使用血管加压药(肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)与血管舒张肌肽(多巴酚丁胺、左西孟丹或PDE抑制剂)比单独使用血管加压药能导致更好的存活率[35]。


4.晚期心力衰竭中的肌注

  AdvHF患者占所有HF患者的1-10%,由于HF人口的增长及其生存率的提高,预计患病率将增加[2]。2018年,欧洲心脏病学会心力衰竭协会更新了其AdvHF的定义[2];补充表2提供了这一新的定义。AdvHF患者具有严重且持久的症状,通常对药物治疗没有反应,运动能力明显受限的表现状态较差,生活质量(QoL)明显受损,多器官功能(如肾和肝功能)逐渐恶化,对疾病的不耐受,情绪疗法和反复住院[30]。提出的AdvHF分类可以识别心脏以外的其他器官的受累情况,从而可以将AdvHF与终末期心脏病患者区分开来[44]。由于AdvHF是一种持续的情况,通常会随着时间的推移而恶化,并且可能需要永久性的解决方案,包括持久的机械循环支持和心脏移植,因此可能需要反复使用肌注。将AdvHF中间歇性肌酐给药的所有研究的数据汇集在一起时,显示了总体长期生存的中性结果,而与药物无关[45,46]。在这种情况下,由于其活性代谢物O R-1896[47]的长效作用,左西孟旦可能比其他肌动蛋白有优势。事实上,许多临床试验提供了关于在AdvHF中使用重复左西孟旦输液的令人鼓舞的证据,显示功能状态、QOL、血流动力学结果以及神经激素和炎症标志物得到改善[48-51]。对7个随机试验(包括438名患者)进行的荟萃分析表明,与多巴酚丁胺或安慰剂[52]相比,左西孟旦使死亡率和3个月住院率分别显著降低了46%和60%[52]。然而,多中心随机试验Levo Rep(n¼120)显示,尽管死亡、心脏移植和急性心力衰竭的综合发生率降低,但在功能能力改善的主要终点(6分钟步行距离,6MWD,增加20%或更多)和QoL(堪萨斯城心肌病调查表,KCCQ,改善15%或更多)方面没有影响[53]。相比之下,狮心研究(n¼69)达到了NT-proBNP减少的主要终点,并且进一步显示了全因死亡率或HF住院率的显着下降[54]。对所有可用的临床试验进行荟萃分析,证实了左西孟旦对AdvHF再住院的影响[55]。正在进行的LeoDO R试验测试了重复左旋二孟旦输注将改善AdvHF患者预后的假设,当应用于脆弱的出院后时期时,很大比例的再入院发生[56]。


  AdvHF患者天生不稳定,在住院之前就开始失代偿[2,57]。如图2所示,经常有一个关键的间隔,在此期间及时识别失代偿的体征和症状可以避免由于血液动力学紊乱而引起的计划外住院,随后似乎是心肌组织的丢失。因此,防止在这个机会之窗内再次住院是这一人群的重要目标。这种基于重复的inodilator(如Levosimendan)的先发制人策略的效果仍有待证实[56,58]。

 

  图2  晚期心力衰竭患者失代偿的可变过程。在许多情况下,可以确定时间间隔(T),在此期间及时识别失代偿症状和体征,可以避免由于血液动力学恶化而导致的计划外住院(修改自Oliva等人)[65])。


5.肌注和患者报告的结果

  随机试验通常无法提供令人信服的证据,证明肌注改善心衰患者的生存终点。尽管如此,肌注在AHF和AdvHF的设置中都是必不可少的,因为它们确实可以改善患者的症状。此外,AdvHF患者的治疗通常主要是姑息性的,并且HF患者似乎更重视生活质量而不是长寿[59]。因此,评价肌注对患者报告结果(PRO)的影响是重要的。通过PRO的评估纳入患者的观点在临床试验中变得越来越重要。然而,大型随机试验还没有充分解决肌酐对PRO的影响。


  在HF中广泛研究的一个关键PRO是QoL,通过使用一系列结构良好且通常自我管理的问卷和工具[60]。影响AHF或AdvHF患者的QoL的因素很多,除了中枢和外周充血的症状,包括神经激素和炎症激活,外周肌肉灌注和功能受损,共同病症如贫血或肺部疾病,消瘦和恶病质,去适应,心理障碍和抑郁以及社会地位[61,62]。反过来,QoL似乎是慢性心力衰竭预后的独立预测因子,并且QoL受损与生存率降低和事件发生率增加相关[63]。在SHIFT-HF试验的安慰剂组中,由较低的KCCQ三分位数确定的QOL受损与心血管死亡和心力衰竭住院的主要复合终点的发生率增加显著相关[63]。然而,QOL问卷在AHF中的预测价值是有限的。


  间歇性小剂量多巴酚丁胺输注,无论是在门诊还是在家中,都可以改善生活质量,而不会对生存产生影响[45]。同样,小型研究表明,重复服用左西孟旦也能改善AdvHF的功能能力和生活质量[64,65]。然而,如前所述,关于重复左西孟旦输注的两个随机试验,Levo Rep和狮心,提供了相互矛盾的证据。


6.结论

  肌球蛋白通过不同的作用机制通过增强心脏收缩力来增加心输出量,但它们也具有不同的血管舒张或血管收缩效应,这取决于药物和剂量。它们构成了治疗AHF或AdvHF患者的重要工具,因为它们通常在改善血流动力学和症状方面有效。然而,由于频繁的不良反应,但也由于它们的不当使用,它们的使用与短期和长期死亡率增加有关。目前在HF中使用的肌醇类药物是b-肾上腺素能受体激动剂,包括多巴胺、多巴酚胺和儿茶酚胺类去甲肾上腺素和肾上腺素,PDE III抑制剂米力农和钙增敏剂左西孟旦。 


  在AHF中,根据ESC指南的IIb建议,肌注仅适用于因心输出量低而出现外周低灌注的患者。确定需要肌力支持的真正低心输出量的患者可能具有挑战性,而根据患者的临床情况选择合适的药物并将输注限制在尽可能短的时间和尽可能低的剂量对于优化肌力增强剂的使用非常重要。在这种情况下,Levosimendan具有一些药理学和药动学上的优势,但其积极的临床证据主要基于观察性研究、小型随机调节试验和荟萃分析,因为大型随机试验迄今提供的结果是中性的。


  在AdvHF中,需要肌力药来缓解持续的症状和改善生活质量。白天以临床为基础或以家庭为基础的重复输液可能会减少住院,这是影响生活质量的关键因素,也可能是疾病整体预后的关键因素。Levosimendan由于其长效活性代谢物在这种情况下具有优势,但来自适当动力的随机试验的证据尚待证实。

 

  图3.在急性心力衰竭中使用肌酐的实用建议。SBP,收缩压;CVP,中心静脉压;ICV,下腔静脉;PCI,经皮冠状动脉介入术;ACS,急性冠状动脉综合征;HR,心率;RR,呼吸频率;PCWP,肺毛细血管楔压;CABG,冠状动脉搭桥术;IMV,间歇性机械通气;SVV,每搏量变化;PPV,脉压变化;CI,心脏指数。

 

  图3提供了在HF中最佳使用肌酐所需的三个主要步骤的实用方法,即(I)确定合适的患者,(Ii)选择适当的肌酐和(Iii)适当的断奶时间的定义。   

 
  肌注对PRO和QoL的影响总体上仍然定义不清,对AHF和AdvHF患者护理这一重要的和临床有意义的方面进行更多的研究是有必要的。


参考文献:略

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作者简介
刘新灿
单位:河南中医药大学第一附属医院(河南省中西医结合儿童医院、河南省中西医结合康复医院)
简介:  医学博士,主任医师,教授,德国圣乔治心脏中心访问学者,硕士研究生导师,河南中医药大学循证医学中心
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