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儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)解读
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W139661  
2019/11/1 18:59:53    
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  急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)曾是致死率极高的白血病亚型,但随着维甲酸和砷剂的使用,APL已成为高度可治愈性疾病[1,2,3]。目前国际上APL的一线治疗以维甲酸联合静脉砷制剂三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)为基础,在保证疗效的同时在低危组(非高危组)实现了去化疗,在高危组实现了减化疗,显著减少了蒽环类化疗药物的不良反应。

  急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)曾是致死率极高的白血病亚型,但随着维甲酸和砷剂的使用,APL已成为高度可治愈性疾病[1,2,3]。目前国际上APL的一线治疗以维甲酸联合静脉砷制剂三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)为基础,在保证疗效的同时在低危组(非高危组)实现了"去化疗",在高危组实现了"减化疗",显著减少了蒽环类化疗药物的不良反应。非高危组维甲酸联合ATO的疗效明显优于维甲酸联合传统化疗方案,研究表明APL的完全缓解率已高达90%~100%,总生存率高达86%~97%[4,5,6,7,8],治疗效果显著。不仅如此,随着口服砷制剂复方黄黛片(realgar-indigo naturalis,RIF)在中国的使用,APL的治疗进一步简化[9]。因此,为进一步规范我国儿童APL的诊断和治疗,国家卫生健康委员会组建国家卫生健康委儿童白血病专家委员会,根据近年来国内外APL突破性的研究进展[4,5,6,7,8,9,10,11],制定了"儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)"  (国卫办医函〔2018〕868号,      http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653/201810/aef82930c1af4fc5bf325938e2fcb075.shtml)。这是中国第1个针对儿童APL的诊疗规范。现结合国际上的治疗进展、既往国内儿童APL临床路径和成人APL诊疗指南(2018年版)[12]对2018年版儿童APL诊疗规范进行比较解读。


一、2018年版儿童APL诊疗规范的框架设计


  2018年版儿童APL诊疗规范是在中国儿童白血病组织多中心儿童APL研究(CCLG-APL 2016方案)的基础上,结合国内外APL的研究结果制定。采取了低危组"去化疗"和高危组"减化疗"的策略,并推荐静脉砷制剂ATO和口服砷制剂RIF作为一线用药,缩短了治疗周期,方便了患儿用药治疗。


  1.低危组"去化疗"和高危组"减化疗":
  目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和欧洲白血病专家组建议均推荐在低危组"去化疗",高危组"减化疗"[7,8]。2018年版儿童APL诊疗规范同样推荐低危组采用维甲酸联合砷剂的"去化疗"靶向治疗,完全剔除了蒽环类药物的使用,而高危组给予减少蒽环类药物剂量的"减化疗"方案,即仅在高危组诱导和巩固治疗阶段使用,累积剂量为120~200 mg/m2,明显低于可能造成心脏损伤的250 mg/m2的累积剂量[13]。 而在我国2010年版儿童APL临床路径(卫办医政发〔2010〕90号, https://wenku.baidu.com/view/6552f5d084254b35eefd3458.html) 和2017年版儿童APL临床路径(国卫办医函〔2017〕537号,  http://www.medsci.cn/article/show_article.do id=9fc710095417)中,蒽环类药物的累积剂量分别高达540 mg/m2和516 mg/m2,明显高于2018年版儿童APL诊疗规范采用的蒽环类药物累积剂量。研究表明降低蒽环类药物的累积剂量可显著降低APL患儿发生心脏损伤的风险[14];澳大利亚白血病淋巴瘤组研究显示与既往维甲酸联合传统化疗方案相比,蒽环类药物减少50%后,低危组及高危组患者预后较前均无明显差异[15]。CCLG-APL 2016方案采用低危组"去化疗"和高危组"减化疗",初步研究结果表明,2年总生存率(overall survival, OS)和无事件生存率(event-free survival, EFS)分别为(97.5±1.1)%和(94.4±2.5)%。其中,低危组和高危组的2年OS分别为(99.1±0.9)%和(95.2±2.3)%,2年EFS分别为(99.1±0.9)%和(88.3±5.4)%。因此,降低蒽环类累积剂量并不影响APL预后,2018年版儿童APL诊疗规范推荐在低危组中去除蒽环类药物,在高危组中减少蒽环类药物剂量。


  2.治疗周期和治疗费用的减少:
  在2010年版儿童APL临床路径中,仅维持期就长达2年余,而2018年版儿童APL诊疗规范推荐低危组和高危组总疗程均为10个月,治疗周期明显缩短。虽然治疗周期明显缩短,但与维甲酸联合传统化疗相比,非高危组维甲酸联合ATO的疗效明显优于维甲酸联合传统化疗方案。中位随访40.6个月后,非高危组维甲酸联合ATO组和维甲酸联合传统化疗组的EFS分别为97.3%和80.0%,累积复发率分别为1.9%和13.9%,50个月的OS分别为99.2%和92.6%[4,6]。非高危组采用维甲酸联合ATO治疗的EFS和OS较高,累积复发率较低,维甲酸联合ATO治疗APL在缩短治疗周期的同时取得了显著疗效。2019年版NCCN指南和欧洲白血病专家组建议均推荐维甲酸联合ATO作为一线治疗[7,8],低危组的治疗周期为8个月。此外,随着口服砷制剂RIF联合ATO治疗方案被肯定[9],2018年版儿童APL诊疗规范同时推荐口服砷制剂RIF和静脉砷制剂ATO作为一线用药,已经证实口服砷制剂RIF的使用明显缩短了患儿住院日,降低了治疗费用,极大地简化了APL患儿的治疗流程[16]。


二、2018年版儿童APL诊疗规范方案特点


  1.APL诊断:
  2018年版儿童APL诊疗规范明确指出该方案仅适用于PML-RARα融合基因阳性的急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia,AML)。而2018年版成人APL诊疗指南中还包含了变异型APL。虽然绝大多数变异型APL对维甲酸和(或)砷剂耐药,但在成人诊疗指南中保留了维甲酸+化疗的治疗方案,而2018年版儿童APL诊疗规范未再推荐。因此,需要强调的是2018年版儿童APL诊疗规范仅适用于PML-RARα融合基因阳性的AML。


  2.APL预后分层:
  (1)低危组为外周血白细胞计数<10×109/L;(2)高危组为外周血白细胞计数≥10×109/L;FLT3-ITD基因突变;低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。而2018年版成人APL诊疗指南列举出两种预后分层,一种是维甲酸联合传统化疗作为一线治疗模式的Sanz预后分层[17],另一种是维甲酸联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层。(1)低危组为外周血白细胞计数<10×109/L;(2)高危组为外周血白细胞计数≥10×109/L。2018年版儿童APL诊疗规范中高危组的预后分层不仅根据初诊时最高白细胞计数,还根据治疗反应来调整危险度,若低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解则升级为高危组。此外,研究表明FLT3-ITD基因突变可能与APL预后不良有关[18,19],2018年版儿童APL诊疗规范提出FLT3-ITD基因突变的患儿评为高危,但需要指出的是目前FLT3-ITD基因突变在APL中的预后价值尚存在争议[20,21],仍需进一步研究证实。


  3.APL治疗方案:
  儿童和成人APL诊疗均以维甲酸联合砷剂作为首选治疗。但在成人指南中,低危组仍将维甲酸+砷剂+化疗药物作为备选方案,高危组则以维甲酸+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、维甲酸与砷剂交替维持为首选方案,疗程长达2年余。而在2018年版儿童APL诊疗规范中,无论是低危组还是高危组,总疗程均简化为10个月。


  4.减积治疗(降低肿瘤负荷):
  成人指南推荐减积治疗为治疗前外周血白细胞计数(4~10)×109/L,予以羟基脲口服;而治疗前外周血白细胞计数<4×109/L,则待治疗中外周血白细胞计数>4×109/L时加用羟基脲;治疗中外周血白细胞计数>4×109/L时,酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷;应用时间按外周血白细胞计数而定。而在2018年版儿童APL诊疗规范中,是否予以减积治疗是根据初诊或诱导后外周血白细胞计数>10×109/L来决定,建议若初诊外周血白细胞计数或诱导后外周血白细胞计数>10×109/L,可选其中之一进行减积治疗,(1)羟基脲10~40 mg/(kg·d),分2~3次/d(使用不超过2周);(2)阿糖胞苷40~100 mg/m2,每6小时1次,或每12小时1次,或每天1次静脉注射(使用不超过7 d);(3)高三尖杉酯碱1 mg/m2,每天1次静脉注射(使用不超过5 d);(4)高危组加用蒽环类。而在外周血白细胞计数<10×109/L时并未推荐应用减积治疗。


  5.中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia, CNSL)防治:
  因APL极少发生CNSL,故强调诱导期务必待弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)控制后再行鞘内注射。鞘内注射共2~3次,诱导期0~1次,巩固治疗1次,维持期每3~6个月1次。成人指南强调高危组至少2~6次预防性鞘内注射治疗,儿童APL与此基本一致。因非高危组患儿发生CNSL的风险极低,欧洲白血病专业组建议和日本血液学会指南均不推荐在非高危组患儿使用鞘内注射化疗药物预防CNSL[8,22]。目前在ATO治疗APL时代,尚无确切数据证实是否应进行CNSL的预防。


三、诊疗规范的期望目标和存在问题


  自维甲酸联合砷剂靶向治疗以来,APL患儿的预后显著提高,甚至可以完全治愈。维甲酸联合口服砷制剂RIF则使得治疗进一步简化,显著减少了患儿住院日及治疗费用。目前,高危组完全去化疗已在成人APL中取得显著成果[23]。未来,APL的治疗有望进一步简化。但是无论治疗如何简化,早期DIC和分化综合征仍是临床医生面临的严峻问题。此外,FLT3-ITD基因突变在APL中是否明确提示预后不良尚未确定[21],未来仍需进一步研究。而砷剂治疗儿童APL的远期安全性也需高度重视,目前相关研究已正在进行。


治疗专家组成员:

执笔:郑胡镛 王林娅 蒋 慧 


参与本诊疗规范解读的审定专家名单(按单位拼音排序):
胡 群 华中科技大学同济医学院附属同济医院
金润铭 华中科技大学同济医学院附属协和医院
蒋 慧 上海交通大学附属儿童医院
陈 静 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
沈树红 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
汤静燕 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
马 廉 深圳市儿童医院
师晓东 首都儿科研究所附属儿童医院
王天有 首都医科大学附属北京儿童医院
郑胡镛 首都医科大学附属北京儿童医院
张瑞东 首都医科大学附属北京儿童医院
王林娅 首都医科大学附属北京儿童医院
高 举 四川大学华西第二医院
胡绍燕 苏州大学附属儿童医院
刘玉峰 郑州大学第一附属医院儿童医院
竺晓凡 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
方建培 中山大学孙逸仙纪念医院


参考文献(略)


文章来源:中华儿科杂志,2019,57(10): 757-760

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