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噬血细胞性淋巴组织细胞增生症——罕见病,大问题
作者:张蕊[1] 王天有[1] 
单位:首都医科大学附属儿童医院[1]  
文章号:W139662  
2019/11/1 19:19:24    
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  儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,是罕见的儿科危急重症,其本质是由于先天或后天的原因导致免疫细胞过度激活,分泌大量的细胞因子形成细胞因子风暴,导致多脏器功能损伤[1]。我国尚无HLH发病率的统计结果,瑞典报道家族性HLH的发病率约为1.2/1 000 000[2],属于罕见病。

  儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,是罕见的儿科危急重症,其本质是由于先天或后天的原因导致免疫细胞过度激活,分泌大量的细胞因子形成细胞因子风暴,导致多脏器功能损伤[1]。我国尚无HLH发病率的统计结果,瑞典报道家族性HLH的发病率约为1.2/1 000 000[2],属于罕见病。HLH临床表现为持续高热,出血,肝脾肿大,骨髓、肝脾或淋巴结组织出现吞噬血细胞现象,20世纪80年代以前,未经治疗的HLH患儿生存率不足5%[3]。


  国际组织细胞协会于1994年和2004年分别出台了HLH-1994方案和HLH-2004方案,并很快在包括中国在内的全世界范围得到广泛应用,极大地提升了HLH的诊治水平,将5年无进展生存率提高到54%和62%[4]。2012年11月,在HLH-2004方案的基础上,为进一步规范我国儿童HLH的诊治,中华医学会儿科学分会血液学组经过讨论出台了儿童"噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议"[5],使我国儿童HLH的诊断和治疗跟上了国际发展趋势,明显改善了患儿的疗效和预后。


  本期浙江大学医学院附属儿童医院汤永民教授团队对2018年国际组织细胞协会出台的"关于依托泊苷和骨髓移植治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症专家共识"进行了解读[6]。现对儿童HLH及本期解读的有关内容作进一步阐述。


一、儿童HLH诊治中存在的主要问题


  国内外对于儿童HLH的治疗仍有很多问题亟待解决,其中尤以依托泊苷(etoposide,VP-16)的使用、合适的化疗疗程、造血干细胞移植的适应证与移植时机等问题最为重要。


  首先,是否所有患儿都应使用VP-16治疗?如何确定VP-16的剂量?国际组织细胞协会的两个方案都明确规定VP-16的剂量为150 mg/m2,前2周每周使用2次[4]。然而临床工作中发现,一方面部分患儿仅控制原发病或单用激素治疗即可控制HLH病情,甚至一些原发性HLH患儿的治疗也并非必须使用VP-16;另一方面,部分患儿即使按方案足量使用VP-16也不能完全控制病情,而足量VP-16反而引起严重的骨髓抑制以及重症感染等并发症,导致患儿死于化疗并发症,而并非HLH活动。另外,在治疗过程中常遇到VP-16无法足量和按时使用,对脏器功能不全的患儿如何调整VP-16剂量也是亟待解决的问题。


  其次,HLH化疗的合适疗程是多久?一些医生担心停药后病情复发,对于一些治疗反应好的继发性HLH患儿,仍然在诱导治疗8周获得完全缓解后进行维持治疗,导致过度治疗。然而,即使维持治疗至40周甚至更久,在停药后仍可能在诱发因素作用下出现复发,而且VP-16过量应用有可能诱发第二肿瘤。因此,维持治疗不能解决根本问题,不能仅依靠维持治疗避免复发。一线治疗8周内评估完全缓解是否可以停止治疗,尚无定论。


  第三,哪些患儿应进行造血干细胞移植?造血干细胞移植是目前公认的原发性HLH的根治手段。HLH-1994和2004两个方案的设计初衷即针对原发性HLH,通过维持治疗在造血干细胞移植前控制病情活动,以利于移植[4]。另一方面,HLH的发病机制尚不清楚,很多患儿虽然未发现明确的致病基因突变,但家族史和临床特征如疾病反复复发、严重中枢神经系统受累、能除外肿瘤和自身炎症性疾病等都提示原发HLH的可能[7],这些患儿同样需要进行造血干细胞移植。另外,患儿作为家族中的先证者,相同基因型的同胞虽然并未发病,但是否应该尽早移植?对于继发性HLH,移植适应证和移植时机应如何准确把握,也是目前存在的问题之一。


  第四,造血干细胞移植的供者如何选择?虽然应首选免疫功能正常的同胞全相合供者,但在我国同胞全相合供者比较少,因此临床上常面临携带致病基因的父母作为供者是否会导致移植后疾病复发的困惑。


二、最新诊疗建议及未来研究方向


  针对上述困扰临床医生的重要问题,国际组织细胞协会在2018年出台了"关于依托泊苷和骨髓移植治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的专家共识"[8],进一步细化了VP-16的适应证、用法和用量,同时对于造血干细胞移植中存在的适应证、移植时机等问题,都给出了相应的解答。这一共识的出台不但解决了儿童HLH临床诊治中的一些实际问题,而且对未来的研究具有重要的指向性意义。


  首先,应提倡儿童HLH的分层治疗。由于导致HLH的原发病不同,病情轻重不同,治疗反应和预后也不尽相同,因此应大力提倡分层治疗。2011年Imashuku[9]首先提出这一理念并设计了分层方案,其核心是在治疗过程中不断评估患儿病情,及时调整治疗方案,目的是给予患儿适度的化疗,避免过度治疗或延误病情。中国儿童组织细胞病协作组已组织国内20家诊疗中心开展分层治疗的多中心临床研究(注册号:ChiCTR1800017267,2018.01-2022.12)。


  其次,应关注难治性HLH的治疗。难治性HLH占所有HLH患者的25%~50%,一线治疗无效,病情危重且预后不良,病死率高。除造血干细胞移植外,国际上尚无统一有效的补救治疗方案[10],在全世界范围内仍然是一个难题。2018年,噬血细胞综合征中国专家联盟、中华医学会儿科学分会血液学组联合制定的"噬血细胞综合征诊治中国专家共识",提出采用DEP方案(脂质体多柔比星+VP-16+甲泼尼龙)和L-DEP方案(培门冬酶或门冬酰胺酶+脂质体多柔比星+VP-16+甲泼尼龙)以及混合免疫治疗用于难治性HLH的治疗[11]。DEP方案可以使近四分之三的难治性HLH患者获得部分或完全缓解,为进一步的造血干细胞移植争取机会[12]。


  第三,积极采用靶向治疗。由于γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)在HLH发生发展中的重要作用,2013年7月至2019年1月,美国多家中心开展了IFN-γ单克隆抗体用于儿童HLH治疗的Ⅱ期临床试验(注册号:NCT01818492),2019年1月已结束,目前正在进行Ⅲ期临床试验(注册号:NCT03312751),虽然研究结果尚未发表,但已有个例报道该药对合并重症感染的难治HLH有明显的疗效,且没有化疗相关的骨髓抑制等不良反应,有良好的临床应用前景[13]。此外,鉴于多种细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)6、IL-10和IL-18等参与HLH的发生,芦可替尼作为JAK-STAT通路的抑制剂,可以抑制上述细胞因子的生物学作用,在小鼠模型中能有效控制HLH病情,而且,已有芦可替尼成功治疗HLH的个例报道[14]。


  第四,应规范继发性HLH的治疗方案。HLH是一个综合征,基因突变、肿瘤、风湿免疫性疾病、感染、原发免疫缺陷病合并感染以及部分先天遗传代谢病合并感染等多种原因均可导致HLH。尚无针对各种继发性HLH的规范化分层治疗方案,仍使用以HLH-1994和2004方案为基础的治疗及对因、对症治疗。今后,应重视针对不同病因的治疗方案,并通过多中心临床研究验证其疗效。


  自HLH-1994方案出台以来,我国儿童HLH的诊断和治疗近20余年来已有了长足的发展。今后,应针对目前HLH治疗中存在问题,结合国际研究成果,充分发挥我国病例资源丰富的优势,开展统一、规范的多中心临床研究,在儿童HLH的诊治研究中发出更多的"中国声音"。


参考文献(略)


文章来源:中华儿科杂志,2019,57(10): 740-742

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张蕊
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