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全新排水利尿剂托伐普坦的作用机理和特点
作者:田庄[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W139682  
2019/11/2 17:21:00    
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导读  2019年10月11日,在北京国家会议中心召开的第十三届长城心脏病学会议期间举办了“排水利尿剂在心衰体液潴留中的作用”专题研讨会,会议由中国医学科学院北京协和医院张抒扬教授和解放军总医院第二医学中心骆雷鸣教授主持,中国医学科学院北京协和医院田庄教授作了题为“托伐普坦的机理和特点”的专题报告。   袢利尿剂是最常使用的利尿药物,作用在肾小管亨利氏袢升支粗段,还有作用较弱的噻嗪类利尿剂和醛固酮受体拮抗剂螺内酯。

导读

  2019年10月11日,在北京国家会议中心召开的第十三届长城心脏病学会议期间举办了“排水利尿剂在心衰体液潴留中的作用”专题研讨会,会议由中国医学科学院北京协和医院张抒扬教授和解放军总医院第二医学中心骆雷鸣教授主持,中国医学科学院北京协和医院田庄教授作了题为“托伐普坦的机理和特点”的专题报告。


  袢利尿剂是最常使用的利尿药物,作用在肾小管亨利氏袢升支粗段,还有作用较弱的噻嗪类利尿剂和醛固酮受体拮抗剂螺内酯。这些药物都是通过抑制钠的重吸收而产生利水作用,故会导致电解质失衡和血容量下降,短期内可以维持心衰患者血流动力学稳定,但长期会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统,对临床结局不利。长期使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂还会引起低钾血症和低钠血症,导致心律失常,增加不良事件风险。


  由于传统利尿药物存在上述问题,临床需要一种机理完全不同、以排水为主的利尿剂。排水利尿剂就是应这种临床需求而研发的,历经20多年、筛选了2万多个化合物后,终于获得首个口服的高选择型血管加压素II型受体拮抗剂-托伐普坦。托伐普坦1998年合成出来,2009 年 5 月获得美国FDA 批准,2011年9月按1.1类新药在中国上市。


  托伐普坦竞争性地与位于集合管上的血管加压素II型受体结合,从而阻断血管加压素介导的水重吸收,进而发挥排水利尿作用,其与传统的排钠利尿剂有着完全不同的机理和特点。


排水为主:

  托伐普坦的最大特征是以排水为主,不依赖排钠而排水,可避免电解质紊乱。低钠血症患者是最能从托伐普坦获益的人群,托伐普坦可有效纠正不同原因导致的低钠血症,EVEREST研究显示,托伐普坦组低钠血症患者的事件发生率显著低于对照组,低钾血症发生率也显著低于对照组。


  另外,水排出后,血管渗透压升高,将周围组织的水吸引到血管内,这样能维持血管内容量稳定,血管容量稳定就不会导致低血压,也不会激活各种神经内分泌激素,对肾功能有保护作用。


  周围组织的水被吸引到血管内后,组织细胞内的水份向细胞间隙移动,这样有利于消除组织器官淤血,保护各脏器功能,特别是保护肾功能,有研究显示入院后即刻加用托伐普坦可防止急性肾损伤。


  托伐普坦并非只排水不排钠,研究显示基线血钠高时,托伐普坦也会排钠,血钠低的患者使用托伐普坦后血钠显著提高,而基线血钠正常的患者,使用托伐普坦后血钠平稳。


作用于内髓集合管:

  肾结构包括皮质和髓质,髓质可分为内髓和外髓。肾脏是人体器官中的耗氧大户,肾血流量占心输出量的20~25%,其中90%供应皮质,肾脏的髓质供血只占肾脏血流的10%或更少,所以肾脏灌注低的时候髓质最容易受损。肾髓质的外侧为外髓部,由于耗氧多,低灌注时最容易受到损伤的就是外髓。而内髓由于耗氧低,比较耐受缺血和缺氧。袢利尿剂的作用部位亨利氏袢升支粗段位于外髓,而托伐普坦所作用的集合管位于内髓。故肾脏缺血时,作用于不易受损的内髓部的托伐普坦其疗效优于作用于外髓的袢利尿剂。Kida研究显示,对于CKD5级的患者,托伐普坦依然可发挥作用,Mori的研究显示,肾衰腹膜透析患者使用托伐普坦不仅可增加尿量,而且还能增加肌酐清除率。


  Chiba H等采用高盐高血压模型的大鼠实验评价托伐普坦的肾脏保护作用。采用多普勒超声记录大鼠肾叶间血管血流多普勒图,与安慰剂对比,托伐普坦显著降低肾叶间动脉阻力指数及静脉阻抗指数。同时静脉注射超声声学造影剂观察肾髓质周边微血管血流达峰时间(TTP)反映肾髓质血流灌注,与对照组比较,托伐普坦使TTP由对照组的9.7秒提前到5.6秒,提示肾髓质血流灌注显著改善,肾组织病理检查发现托伐普坦显著改善肾组织纤维化程度, 由对照组的25%的纤维化面积减少至托伐普坦治疗组的5%。 综上,实验证明托伐普坦增加肾血流,改善肾血流动力学,增加肾髓质血流灌注以及减轻肾纤维化程度。 Costello-Boerrigter在人体试验观察到类似结果,服用托伐普坦后,人体肾脏血流显著改善,而呋塞米降低肾血流量。


作用于血管面:

  传统的利尿剂包括袢利尿剂和噻嗪类均作用于肾小管的管腔面,需要有机阴离子转运蛋白(OAT)将其从血管内转运到肾小管的管腔,然后随原尿运行到亨利氏袢的升支粗段或远曲小管发挥作用。当白蛋白水平低时,转运到肾小管管腔里的呋塞米减少,作用减弱,如果原尿中有蛋白,与呋塞米结合后,呋塞米也不能发挥作用。阴离子转运蛋白(OAT)将这些利尿剂分泌至管腔是以尿酸作为交换,所以这些传统利尿剂均会引起高尿酸血症。


  托伐普坦与血管面的AVP受体结合发挥作用,受白蛋白浓度影响较小,也没有增加尿酸的机制。


  Takagi K入选血清白蛋白正常或减低(<2.6g/dl)的住院心衰患者,患者分为低蛋白血症组和白蛋白正常的对照组,两组服用托伐普坦后每天增加的尿量无差异。此外,有蛋白尿和无蛋白尿的患者比较,加服托伐普坦后的利尿反应两组也无差异。Tominaga研究显示对于严重肾功能不良患者,加用托伐普坦后尿酸没有增高。


  总之,托伐普坦是全新排水利尿剂,与传统的排钠利尿剂作用机理完全不同,其特点是:以排水为主、作用于肾脏内髓及肾小管的血管面;这些特点带来的临床益处是不易引起电解质紊乱和神经内分泌激活,对血尿酸影响小,能够均衡排出血管和细胞内外液,消除组织水肿和细胞水肿,保护脏器,合并肾功能不全、低钠血症、低血压和低蛋白血症时仍能发挥较好作用。

 

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作者简介
田庄
单位:北京协和医院
简介:  医学博士,北京协和医院心内科主任医师,副教授,硕士研究生导师。 1999年7月毕业于中国协和医
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